肝素

肝素（heparin）是抗凝药^[1]，为预防和治疗血栓栓塞性疾病的首选药物^[4]。用于各种原因引起的弥散性血管内凝血（DIC）、心导管检查、体外循环及血液透析等体外抗凝^[2]，可作为孕期抗凝药，可治疗儿童静脉血栓。该药能缓解心肌缺血，防止心肌梗死扩大和再梗死^[4]。

肝素不良反应包括出血，血小板减少症，发热、哮喘、荨麻疹、鼻炎、结膜炎等过敏反应^[2]。禁用肝素于肝素过敏、出血倾向、血小板功能异常、紫癜、活动性肺结核、心内膜炎、高血压、颅内出血、内脏肿瘤、肝肾功能不全、溃疡病、孕产妇、外科手术后等^[2]。

肝素钠和肝素钙是肝素的盐形式^[5]。肝素纳剂型主要为注射剂、乳膏剂。肝素纳已纳入医保，为医保乙类，注射剂规格为①2ml：1000U；②2ml：5000U；③2ml：125000U，乳膏剂规格为20g：5000U。肝素钙为注射剂，为医保乙类，注射剂规格为①1ml: 5000U; ②1ml：7500U; ③1ml: 10000U^[3]。

1.用于防治血栓形成或栓塞性疾病^[1]：

近期发生的深静脉血栓形成，应用肝素预防血栓形成和扩展，减少肺动脉栓塞的发生率^[1]。

肺动脉栓塞^[1]。

不稳定型心绞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死急性期的治疗^[1]。

急性ST段抬高型心肌梗死时，减少血栓栓塞并发症^[1]。

防止导管检查及介入治疗时血栓栓塞^[1]。

预防血栓形成。对有“栓塞高危因素”（包括有血栓栓塞史、术后长期卧床及年龄超过40岁等）患者进行腹部、骨科和胸腔大手术后以及有选择性、无出血危险的长期卧床患者预防深静脉血栓形成及肺栓塞，预防具有栓塞危险因素的心房颤动患者心脏复律或手术前及术中发生体循环血栓栓塞^[1]。

减少脑卒中患者脑血栓形成的危险并降低其死亡率^[1]。

2.弥散性血管内凝血（DIC）：用于各种原因引起的DIC，如脓毒血症、胎盘早期剥离、恶性肿瘤溶解等所致的DIC^[1]。

3.体外抗凝：如体外循环、血液透析或腹膜透析时预防血液凝固、输血及血样标本体外实验的抗凝药^[1]。

4.用于早期冻疮、皲jūn裂、溃疡、湿疹及浅表性静脉炎和软组织损伤^[1]。

5.其他：肝素有清除血脂作用，因其能促进脂蛋白酯zhǐ酶（清除因子）从组织释放，后者催化三酰甘油水解，并能增强抗凝血酶Ⅲ对血管舒缓素的抑制作用，因而可抑制遗传性血管神经性水肿的急性发作^[1]。

肝素钠

深部皮下注射：首次5000～10000U，以后每8小时8000～10000U或每12小时15000～20000U；每24小时总量30000～40000U，应根据凝血试验监测结果调整剂量，同肝素钙^[1]。静脉注射：首次5000～10000U后之后按体重每4小时给予100U/kg,用氯化钠注射液稀释后应用，应按APTT测定结果调整用量，同肝素钙^[1]。静脉滴注：每24小时20000～40000U加至氯化钠注射液中持续滴注。静脉滴注前可先静脉注射5000U作为初始剂量，静脉滴注过程中按活化部分凝血激酶时间（APTT）测定结果调整用量，同肝素钙^[1]。肝素钙成人用量还需注意心血管外科手术者，首次剂量按体重应不低于150U/kg；手术持续时间在60分钟以内者常需300U/kg，而持续60分钟以上者则需400U/kg。术后剂量视凝血实验监测结果而定，弥漫性血管内凝血患者，按体重宜以50 ~ 100U/kg, 每4小时1次，静脉注射或持续静脉滴注；若4～8小时后病情无改善则应停用或谨慎继续应用^[1]。预防性治疗：高危血栓形成患者，大多是用于手术之后，以防止深静脉血栓形成^[1]。在外科手术（麻醉方式应避免硬膜外麻醉）前2小时先皮下注射5000U肝素，然后每隔8～12小时给予5000U，共约7日，同肝素钙^[1]。

肝素钠

静脉滴注：一次100U/kg 或1mg/kg，溶解于10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液50～100ml中，在4小时内缓慢滴入^[1]。

肝素钙

静脉注射：首次剂量按休重50 U/kg, 之后每4小时 50 ~ 100 U/kg，根据凝血试验监测结果调整。静脉滴注：按体重首次 50 U/kg， 之后100 U/kg, 每4小时1次；或按体表面积 20000 U/, 24 小时持续静脉滴注; 亦可根据活化部分凝血活酶时间(APTT 或 KPTT) 试验结果确定。心血管外科手术时其首次剂量及持续 60 分钟以内的手术用量同成人。弥散性血管内凝血时，每4小时按体重 25 ~ 50 U/kg 持续静脉滴注，若4～8小时后病情无好转即应停用。

肝素常用制剂包括肝素钠注射液、肝素钠乳膏，肝素钙注射剂^[1]，均为医保乙类^[3]。

肝素钠注射液：①2ml：1000U；②2ml：5000U；③2ml：125000U^[1]。肝素钠乳膏：20g：5000U^[1]。

肝素钙注射剂：①1ml: 5000U; ②1ml：7500U; ③1ml: 10000U^[3]。

肝素影响凝血过程的许多环节：

①抑制凝血酶原激酶形成，肝素与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，形成肝素-AT-Ⅲ复合物,从而大大增强 AT-Ⅲ的效能。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制药，可灭活具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子，如因子Ⅻ a、Ⅺ a 、Ⅸ a和Ⅹ a等, 故肝素通过结合AT-Ⅲ形成复合物加速其对凝血因子的灭活作用，抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用^[1]。

②干扰凝血酶，小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后使 AT-Ⅲ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物，从而灭活凝血酶,抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白^[1]。

③干扰凝血酶对因子XⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成;阻止凝血酶对因子Ⅷ和V的正常激活^[1]。

④阻抑血小板的黏附和聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第Ⅲ因子及5-羟色胺。

肝素可延长活化部分凝血活酶时间(APTT 或 KPTT)、凝血酶原时间、全血凝固时间或激活凝血时间(ACT)。肝索的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活力^[1]。

然而肝素钙较肝素钠抗凝血因子Ⅱa 作用略强, 抗凝血因子Xa作用则较弱。

口服不吸收，皮下、肌内或静脉注射，吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大，不能通过胸膜和腹膜，也不能通过胎盘组织或泌入乳汁。该药起效时间与给药方式有关。直接静脉注射即刻发探圾大抗凝效应，以后作用逐渐下降,3~4 小时后血凝恢复正常。静脉滴注起效时间取决于滴注速度。皮下注射起效一般在 20~60分钟内，存在个体差异。静脉滴注后能与血浆低密度脂蛋白高度结合，形成复合物，也结合于球蛋白及纤维蛋白原,由单核巨噬细胞系统摄取，经肝内肝素酶作用，部分分解为尿肝素(uroheparin）。肝素还能与血小板因子Ⅳ及高分子量 von Willebrand 因子结合。静脉滴注后，t1/2为1~6小时，平均为 1.5小时,与用最相关，按体重静脉注射 100 U/kg、200 U/kg 或 400 U/kg, t1/2 分别为56分钟、96 分钟、152分钟。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者,肝素代谢、排泄延迟，有体内潴zhū留可能。代谢产物尿肝素，经肾排泄,大量静脉注射给药后则 50%以原形排出。血浆内肝素浓度不受透析的影响^[1]。

该药毒性较低，自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险^[1]。

该药可发生过敏反应，表现为发热、皮疹、瘙痒、鼻炎、结膜炎、哮喘、心前区紧迫感及呼吸短促^[1]。

肌内注射可引起局部血肿^[1]。

偶见一过性脱发和腹泻^[1]。

长期使用可引起骨质疏松和自发性骨折^[1]。

长期使用有时反可致血检形成，可能是抗凝血酶Ⅲ耗竭的后果^[1]。

血小板减少症 有两种类型，一种为轻型(I型)，血小板计数常呈中度降低，不出现血栓或出血状，一般发生在用药后 2~4日，即使继续应用肝素，血小板也常可自行恢复；另一种为重症(Ⅱ型）,由于体内产生了肝素依赖性抗血小板抗体，血小板大量聚集而致循环血中血小板品著减少,一般发生于用药后2~8日，可由于血栓栓塞而导致皮肤、肢体或脏器坏死^[1]。

肝素轻度过量，停药即可，如严重出血，可缓慢静脉注射鱼精蛋白解救。通常1mg鱼精蛋白在体内能中和100U肝素^[6]，但每次剂量不可超过50mg^[2]。而鱼精蛋白剂量过大也可致抗凝血作用^[7]。停药后可能出现高血脂反弹^[4]。

与下列药物合用，可加重出血危险：

①香豆素及其衍生物、可导致严重的因子Ⅸ缺乏而引发出血^[1]。

②阿司匹林及非甾体抗炎药能抑制血小板功能、并诱发胃肠道溃疡出血^[1]。

③双嘧达莫、右旋糖酐等可能抑制血小板功能,增加出血危险性^[1]。

④肾上腺皮质激素、促肾上腺皮质激素等易诱发胃肠道溃疡出血^[1]。

⑤其他尚有利尿酸、阿替普酶(rt-PA)、尿激酶、链激酶等^[1]。

甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等与该药有协同作用^[1]。

60岁以上老年人，尤其老年女性对该药更为敏感，用药期间容易出血。应减少用量，并加强监测^[1]。妊娠最后3个月或产后，有增加母体出血危险，尤其在分娩时，须慎用^[1]。美国 FDA 妊娠期用药安全性分级为肠道外给药C^[1]。

不能控制的活动性出血患者禁用^[1]。

出血性疾病的患者禁用，包括血友病、血小板、减少性或血管性紫癜^[1]。

外伤或术后渗血者禁用^[1]。

先兆流产者禁用^[1]。

感染性心内膜炎者禁用，除非有其他指征。胃、十二指肠溃病，严重肝肾功能不全者禁用^[1]。

严重未控制的高血压、颅内出血者禁用^[1]。

对肝素过敏者禁用^[1]。

肝素钠预防应用不超过5～7天^[4]。用药期间应测定凝血时间或活化部分凝血激酶时间（APTT）^[4]。使用肝素最大剂量患者的活化部分凝血激酶时间（APTT） 应维持在正常值的 1.5～2.5倍^[4]。皮下注射肝素预防时不需要定期监控活化部分凝血激酶时间（APTT）^[4]。持续应用肝素钠，停药后抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）尚未恢复正常时，患者有血栓形成的危险，故停用肝素钠后宜继续应用口服抗凝剂^[4]。肝素可抑制肾上腺分泌醛固酮而升高血钾，用药超过7天应监测血钾^[4]。硬膜外麻醉时尽可能地暂停用药^[1]。下列情况须慎用：有过敏性疾病及哮喘病史；口腔手术等易致出血的操作；已口服足量的抗凝药者；月经量过多者^[1]。

1916年，美国John Hopkins大学的Jay Melean首先从动物肝脏中发现了一种具有抗凝血作用的物质，该物质被命名为肝素。之后发现肝素存在于哺乳动物的许多脏器中，目前药用肝素多由猪肠黏膜和猪、牛肺脏中提取^[2]。1930年代，许多科学家都在研究肝素；其中卡罗琳学院的艾瑞克·杰普斯在1935年解出了肝素的结构^[8]，使瑞典的Vitrum AB药厂得以在1936年生产第一个静脉注射的肝素制剂。在1933年之前，肝素相当的昂贵且具有高毒性；在康诺特医学研究实验室（当时属于多伦多大学）以四年的时间（1933-1936）将生产肝素的制程优化后，肝素终于可以使用于生理食盐水中。肝素的第一个人体试验发生在1935年五月，到了1937年已经确定为安全、有效且容易取得的抗凝血剂了^[9]。

肝素除了作为抗凝血剂之外，将类似肝素的结构开发为药剂的潜力也不容忽视。肝素潜在的用途如下表所示。

对肝素敏感的疾病目前肝素在实验模型上的效果临床状态艾滋病降低培养的T淋巴球对第一型与第二型人类免疫缺乏病毒的吸收^[10]。-急性呼吸窘迫症候群在动物模型中，肝素可以降低呼吸道中细胞的活化与聚集、中和对细胞有毒的细胞产物、提升肺部功能^[11]。对照临床试验过敏性脑脊髓炎在动物模型中有疗效^[11]。-过敏性鼻炎虽然对成人呼吸窘迫症候群有疗效，但在鼻炎中没有被测试过^[11]。对照临床试验关节炎可抑制细胞聚集、胶原蛋白受损与血管增生^[11]。轶事证据哮喘如成人呼吸窘迫症候群的发现，在实验动物中发现肝素对提升肺部功能有帮助^[11]。对照临床试验癌症在动物模型中，肝素可以抑制癌的生长、远端转移、血管新生，从而提升存活时间^[11]。一些轶事证据第四型过敏反应在动物模型中有疗效^[11]。-炎症性肠病抑制发炎细胞运输^[11]。对照临床试验间质性膀胱炎在人类的实验中可以抑制间质性膀胱炎^[11]。已在临床使用移植排斥在动物模型中，肝素可以延长异体移植器官寿命^[11]。-

肝素为一种硫酸化的葡萄糖胺聚糖（GAGs）混合物，是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯。因其分子中含有大量硫酸根和羧基而带有大量负电荷和具强酸性^[1]。

化学式 C12H19NO20S3

摩尔质量 12000–15000 g/mol^[12]

1949年，Moloney和Taylor提出了一种更高效的肝素制备方法，摒弃了Connaught公司在肝素生产中耗时的组织自溶过程。他们采用了酶解和蛋白质变性方法，以清除蛋白质，从而实现了肝素的生产。这一方法的创新性在于采用了酶解和蛋白质变性技术，成功地提高了生产效率并改善了肝素的纯度，为此申请了专利^[13]。2001年5月29日，BASF公司申请了基于肝素、葡糖胺聚糖或类肝素的制剂专利，并于2008年6月公开，专利号为CN100391440C，但现已失效^[14]。2016年12月22日，青岛九龙生物医药集团有限公司申请了一种纯化肝素钠的方法专利，并于2017年5月10日公开，于2020年7月14日到期，专利号为CN106632732A^[14]。2019年2月11日，赫普科技研究与发展有限公司申请了安全的牛肝素、制备方法和应用专利，并于2021年11月12日公开，与2039年2月到期，专利号为CN113646336A^[14]。