鱼精蛋白

一种促凝血药

鱼精蛋白

鱼精蛋白（Protamine），大多以该硫酸盐的形式制备，是一种促凝血药。[3]该药具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成无活性的稳定复合物。这种直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。[4]用于因应用肝素过量所引起的出血。体外循环，血液透析应用肝素抗凝处置结束时中和体内残存的肝素。[0]该药可引起心动过缓、胸闷、呼吸困难及血压降低，大多因静注过快所致，系药物直接作用于心肌或周围血管扩张引起：也有肺动脉高压或高血压的报道；注射后有恶心呕吐、面红潮热及倦怠，多作用短暂，无须治疗；偶有过敏等。[0]对血容量偏低患者，宜纠正后再用该药、以防引发周围循环衰竭。[0]

鱼精蛋白（Protamine），大多以该硫酸盐的形式制备，是一种促凝血药。[4]该药具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成无活性的稳定复合物。这种直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。[5]用于因应用肝素过量所引起的出血。体外循环，血液透析应用肝素抗凝处置结束时中和体内残存的肝素。[1]

该药可引起心动过缓、胸闷、呼吸困难及血压降低，大多因静注过快所致，系药物直接作用于心肌或周围血管扩张引起：也有肺动脉高压或高血压的报道；注射后有恶心呕吐、面红潮热及倦怠，多作用短暂，无须治疗；偶有过敏等。[1]对血容量偏低患者，宜纠正后再用该药、以防引发周围循环衰竭。[1]

鱼精蛋白为白色或几乎白色的吸湿性粉末，略溶于水，几乎不溶于乙醇。[6]需密封、在凉暗处保存。[6]该药为医保甲类，[2]可通过静脉滴注的方式进行给药，常见的剂型有注射剂。[1]

适应证

鱼精蛋白用于因应用肝素过量所引起的出血。体外循环，血液透析应用肝素抗凝处置结束时中和体内残存的肝素。[1]

用法与用量

静脉注射：用量与最后一次肝素使用量相[该药1mg（100UAH）可中和肝素100U]，但一次用量不超过50mg。该药1mg也可以中和依诺肝素1mg。[1]

成人和小儿同，一般以每分钟0.5 ml的速度静脉注射，在10分钟内注入量以不超过50 mg为度。一次用量后，如临床需要，可重复给予。当肝素从皮下给药时，如所给予的肝素总体再吸收尚未完成，鱼精蛋白的注射应每2～3小时重复进行。由于该药自身具有抗凝作用，因此2小时内（即该药作用有效持续时间内）用量不超过100 mg。除非另有明确依据，不得随意加大剂量。[1]

儿科用法与用量：（1）中和肝素：与末次肝素用量相当。（2）抗自发性出血：静脉滴注5~8 mg/kg:，分2次，间歇6小时，连续应用不宜超过3日。[1]

制剂与规格

注射剂：（1）5 ml：50 mg；(2)10 ml：100 mg。[1]

药理机制

该药具有强碱性基团，在体内可与强酸性的肝素结合，形成稳定的复合物。这种直接拮抗作用使肝素失去抗凝活性。肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，加强其对凝血酶的抑制作用。实验证实，该药可分解肝素与抗凝血酶Ⅲ结合，从而消除其抗凝作用。该药具有轻度抗凝血酶原激酶作用，但临床一般不用于对抗非肝素所致抗凝作用。[1]

药代动力学

注射后30~60秒即能发挥止血效能。作用持续约2小时。半衰期与用量相关，用量越大，半衰期越长。[1]

不良反应

心动过缓、胸闷、呼吸困难及血压降低，大多因静脉注射过快，系药物直接作用于心肌或周围血管扩张引起；也有引起肺动脉高压或高血压的报道。[1]注射后可出现恶心、呕吐、面红潮热及倦怠，多作用短暂，无需治疗。[1]该药由鱼成熟精子内提取，为一种低分子量的碱性蛋白，必须经纯化后才可应用，一般没有抗原性，但极个别对鱼类食物过敏患者可对残留的鱼抗原发生过敏反应，表现为血管神经性水肿、荨麻疹、局部疼痛等，可能由于体内存在依赖补体的lgG型皮肤敏感性抗体所致，一般都发生在第二次给药后。[1]应用鱼精蛋白锌胰岛素患者，偶可对该药发生严重过敏反应。[1]心脏手术体外循环所导致的血小板减少，可因注射该药而加重。[1]

药物过量

多次注射给药应防止药物过量。由于该药自身具有抗凝作用，故2h内用药不宜>100mg，且不得随意加大剂量。过量可引起再度出血及其他不良反应。[4]

药物相互作用

胰岛素制剂：鱼精蛋白可延长胰岛素的作用。[4]碱性药物可使其失去活性。[7]该药与头孢菌素及青霉素有配伍禁忌，切忌同时注射。[6]

特殊人群用药

儿童用药：该药粉针剂以灭菌注射用水溶解后不能用于新生儿，大剂量[100~400mg/（kgd）]使用对新生儿有毒性反应。[4]孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇慎用，美国FDA妊娠安全性分级为：C级。（A级：可能对胎儿的影响甚微。B级：未见到对胎儿的影响。C级：只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿造成危害的明确证据。X级：禁用于妊娠或将妊娠的患者[8]）哺乳妇女慎用。[4]

禁忌证

对该药过敏者、有不耐受史或不良反应史者。[4]

注意事项

鱼精蛋白可引起低血压，静脉注射应缓慢，并应备有抢救休克的药物和设备。[1]一次用药5~15分钟后，可进行活化部分凝血活酶时间或凝血酶原时间测定，以估计用量，特别是在大剂量肝素应用后。[1]对血容量偏低患者，宜纠正后再用该药、以防引发周围循环衰竭。[1]

历史

1868年，Friedrick Miescher在观察细胞核的研究中，发现有一种含氮的碱性物结合在蛙鱼精子头的核质中，他将其命名为鱼精蛋白。Kossel等研究证实，这个复合物是蛋白质。20世纪30年代，Jaques开发鱼精蛋白的临床应用，成为鱼精蛋白滴定分析方法的创始人。[9]1937年，McClean报道鱼精蛋白具有抑菌活性。1944年，Negroni和Fisher等研究发现鱼精蛋白具有阻止细菌生长的功能。[10]

使用情况

1982年1月1日，鱼精蛋白首次获得美国FDA批准，用于抗凝血治疗。[11]2001年4月10日，中国国家药品监督管理局批准硫酸鱼精蛋白注射液在中国上市。[12]

化学信息

鱼精蛋白结构
鱼精蛋白结构
CAS9009-65-8
ATCV03AB14
分子量通常在一万以下，一般由30个左右的氨基酸组成
理化性状为由合适种类鱼的精液或卵制备的碱性肽的硫酸盐混合物，通常为鲜科或鲑科。白色或几乎白色的吸湿性粉末
溶解性略溶于水，儿乎不溶于乙醇

参考资料[13][6][10]

专利

1971年3月3日，鱼精蛋白获得专利，专利持有者为美国默克公司（MERCK）。[14]1978年6月16日，岩井富郎等人发明了鱼精蛋白的提取方法，通过用稀无机酸直接提取未研磨的鱼精蛋白，获得可用作长效胰岛素制剂、抗肝素制剂等的鱼精蛋白。[15]2013年7月30日，刘乃山等人发明了一种硫酸鱼精蛋白效价测定方法，采用紫外分光光度计，550nm波长下测定溶液透光率，测定硫酸鱼精蛋白的效价，成本低，操作方便快捷。[16]

其它相关研究

食品防腐剂：鱼精蛋白是一种天然肽类，作为一种化学防腐剂的替代品出现在食品添加剂行列。与一般的化学合成防腐剂相比，鱼精蛋白具有许多优点，如安全性高、防腐性能好、热稳定性好等。[10]

社会与文化

因鱼精蛋白药典标准修订，企业自2015年底暂时停产，并从市场上召回了相关批次药品，导致暂时性供应短缺。[17]2016年，经工业和信息化部、国家卫生计生委、食品药品监管总局等部门密切协调配合，中国两家企业陆续恢复生产硫酸鱼精蛋白注射液。[18]

参考资料 18

  1. 参考 1
  2. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  3. 总局关于修订硫酸鱼精蛋白注射液说明书的公告 — 国家药品监督管理局
  4. 参考 4
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg13anl4MjAwNjA3MDI3GghsdWM4emZpYQ%3D%3D
  10. https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESEENOMjAxNDEwNTczNzI0LjUaCGJmYzJpNWFz
  11. Protamine-Sulfate — fda-orange-book
  12. 关于贯彻实施23号局令，统一药品批准文号工作的通知 — 国家药品监督管理局
  13. UniProt website fallback message — UniProt
  14. https://patent.yaozh.com/detail?id=79934383&sourceType=all&searchWords=%E9%B1%BC%E7%B2%BE%E8%9B%8B%E7%99%BD
  15. 参考 15
  16. https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESEENOMjAxMzEwMzM4MzUxLjkaCHJibW9kZHdq
  17. 关于硫酸鱼精蛋白注射液供应短缺的有关情况 — 卫健委网站
  18. 硫酸鱼精蛋白注射液已恢复市场供应 — 卫健委网站
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