氢原子百科 
唑来膦酸（Zoledronic Acid），[1]别名艾朗、博来宁、盖柠等，是肿瘤用药及抗肿瘤辅助药，[2]临床上用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症、绝经后妇女的骨质疏松症、Paget’s病、[3]恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。[2]
唑来膦酸最常发生的不良反应为发热；常见的不良反应有各类血细胞减少、精神错乱、恶心、疲劳、关节痛、心动过缓、血肌酐升高、味觉障碍、口渴、低钙血症、低磷酸盐血症、便秘、呼吸困难，并有癌症恶化的可能。对唑来膦酸或其他双膦酸盐过敏者禁用；[3]妊娠期妇女禁用；哺乳期妇女禁用；老年患者肾功能常低下，给药时应密切监测肾功能；儿童不推荐使用。[2]
唑来膦酸于2000年10月在加拿大首次上市，[3]外观为白色结晶性粉末[5]，需密封、遮光贮存，通过静脉滴注使用，[3]剂型有注射液、[1] 粉剂[3]，属于医保乙类药物。[4]
适应症
治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。[3]治疗绝经后妇女的骨质疏松症。[3]治疗Paget’s病。[3]治疗恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛。[2]
一般用法
推荐成人单剂量4mg，加入0.9%氯化钠注射液100ml于15min静脉滴注完毕。根据血钙水平，必要时继续给予其他双膦酸盐口服。[3]4mg/次，每3~4周1次，用NS或5%GS稀释后i.v.gtt.，滴注时间不少于15min。[2]
其他用法
骨转移瘤：4mg/次，至少i.v.gtt.（15min），3~4周1次。建议同时联用标准抗肿瘤治疗，且应补充钙（500mg）和VitD（400U）。前列腺癌患者至少应同时进行1个疗程的激素治疗。[2]恶性肿瘤引起的高钙血症：4mg/次，至少i.v.gtt（15min）。若初次治疗后血清钙浓度未恢复正常，建议再给予4mg，但两次给药间隔不应<7d（天）。[2]
给药条件
多发性骨髓瘤伴骨质减少且放射检查无溶解性骨病证据时，可用该药治疗。[2]伴有恶性高钙血症患者给予该药前应充分补水。[2]该药可能使肾功能恶化，建议一次剂量不宜>4mg，给药时间至少15min。[2]用药期间若出现血清中钙、磷和镁的含量过低，则应给予必要的补充治疗。[2]
减量/停药条件
用药后，若非病情恶化，不宜中断治疗。[2]
制剂与规格
唑来膦酸注射液：
（1）5ml：4mg（以无水唑来膦酸计）；[1]
（2）1ml：1mg（以无水唑来膦酸计）；[1]
（3）4ml：4mg（以无水唑来膦酸计）；[1]
（4）100ml：5mg（以唑来膦酸无水物计）。[1]
注射用唑来膦酸（粉）：4mg。[1][3]
药理机制
唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。双膦酸化合物对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸的主要分子靶点是破骨细胞中法尼基焦磷酸合成酶，但并不排除还存在其他作用机制。雌激素缺乏的动物的长期试验表明，在给药剂量相当于人体剂量0.03~8倍的范围，唑来膦酸可以抑制骨细胞的重吸收，增加骨密度。[1]
高钙血症常发于晚期恶性肿瘤，由恶性肿瘤的破骨细胞所引起。患高钙血症的患者，其破骨细胞加速骨吸收，将过多的钙释放入血。唑来膦酸可抑制破骨细胞的异常活性，从而使血钙水平降低。[3]
药代动力学
在开始输注唑来膦酸后，活性成分的血浆浓度迅速上升。在输液结束时达到峰值。[1]
在最初24小时，给药剂量的39%±16%以原形形式出现在尿中。而剩余药物主要与骨骼组织结合。活性成分非常缓慢地从骨骼组织释放入全身循环系统中，并经肾脏消除。仅约43%~55%的唑来膦酸与血浆蛋白结合，并且蛋白结合率与浓度无关。[1]
唑来膦酸不能被人体代谢。机体总清除率为（5.04±2.5）L/h，与剂量无关，并且不受患者性别、年龄、种族或体重的影响。[1]
唑来膦酸经肾脏以原形排泄。静脉内给予唑来膦酸经三相过程消除：从全身循环中迅速的二相消除，半衰期t1/2α0.24小时和t1/2β=1.87小时，随后出现一个很长的清除期，最终清除半衰期是146小时。在每28天多次给药后，血浆中未发现药物活性成分蓄积。[1]
不良反应
最常发生的不良反应为发热；常见的不良反应有各类血细胞减少、精神错乱、恶心、疲劳、关节痛、心动过缓、血肌酐升高、味觉障碍、口渴、低钙血症、低磷酸盐血症、便秘、呼吸困难，并有癌症恶化的可能。[3]
心血管：低血压。[2]神经：失眠、头痛、嗜睡、乏力。[2]精神：焦虑、兴奋。[2]内分泌/代谢：腿浮肿、体重下降、脱水、低钾血症、低镁血症、低钙血症、低磷血症。可静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或纳以及硫酸镁以补充。[2]血液：贫血、粒细胞减少、血小板减少、全血细胞减少。[2]消化：恶心、呕吐、腹泻、腹痛便秘、吞咽困难、畏食、念珠菌性感染引起的口腔痛或咽喉痛。[2]呼吸：呼吸困难、咳嗽、胸腔积液、上呼吸道感染。[2]泌尿：血清肌酐升高、泌尿道感染、肾功能损害（应停药至肾功能恢复至基线水平）。若出现原因不明的蛋白尿（24h尿蛋白>500mg）或氮质血症，应停药，且每3~4周重新检测1次。[2]骨骼肌肉：胸痛、骨痛、关节痛、肌肉痛。[2]眼：结膜炎、眼激惹（但与剂量无关）、巩膜炎。[2]其他：发热（多在用药后5d内出现，大多症状较轻）、流感样症状以及注射部位红肿、皮疹、瘙痒等。[2]
药物相互作用
不宜与氨基糖苷类合用。[3]食物会进一步阻碍双膦酸盐的吸收。[3]含有铝、铁、钙、镁，包括抗酸药和矿物补充剂以及某些渗透性泻药都有可能减少双膦酸盐的吸收。[3]合用NSAIDs可增加胃肠道和肾脏病的发病率。[3]沙利度胺：有肾功能恶化的恶性肿瘤高钙血症患者，合用沙利度胺，可增加引起肾功能不全的危险。[2]氨基糖类药物：有降低血钙的协同作用，合用后可能延长低血钙的持续时间，应慎重。[2]利尿药：可能增加出现低血钙的危险性，应在充分补水后才能合用。[2]具有肾毒性的药物：合用时应慎重。[2]
特殊人群用药
妊娠期妇女：禁用。美国FDA妊娠安全性分级为D级（已有证据证明有不良影响）。[2]
哺乳期妇女：禁用。[2]
老年人：老年患者肾功能常低下，给药时应密切监测肾功能。[2]
儿童：不推荐使用。[2]
禁用情况
对唑来膦酸或其他双膦酸盐过敏者禁用。[3]中、重度肾功能不全患者禁用。[3]患有急性上消化道炎症的患者禁用。[3]
慎用情况
用药须知
一日滴注唑来膦酸4mg与一日滴注帕米膦酸二钠90mg的效果相当。[3]唑来膦酸的滴注时间只需15min，而其他双膦酸盐均需2h或更长。[3]唑来膦酸4mg的作用持续时间为32d，帕米膦酸二钠90mg只达到18d。[3]
用药相关检查/监测项目
给药前应监测血清肌酐浓度。[2]首次使用该药时应密切监测血清钙、磷、镁以及血清肌酐水平。[2]用药期间定期监测血钙、血磷、血镁浓度和磷酸盐水平。[3][2]对长期用药者，应每3~6个月检查患者是否患有蛋白尿和氮质血症。[2]
风险提示
2010年8月9日，国家药品不良反应监测中心发布第87期《药物警戒快讯》，通报英国药品和保健产品管理局（MHRA）在2010年第4期《药物安全更新》中发布了有关唑来膦酸的安全性信息，进一步强调其肾损害风险，截至2009年8月，全球范围内共有139例肾损害和肾衰竭可疑报告，其中14例死亡。截至2010年3月5日，英国有6例肾损害和肾衰竭报告，其中1例死亡。大多数病例都与唑来膦酸的首剂给药有关，而且普遍发生在以前有肾功能障碍或其他风险因素的患者中，包括高龄、使用其他可引起肾损害的药品、利尿治疗或脱水。一些肾衰竭患者需要进行透析治疗或导致死亡。[6]
2011年4月15日，国家药品不良反应监测中心发布第37期《药品不良反应信息通报》，通报双膦酸盐药物的严重不良反应。提示指出截至2011年2月底，国家药品不良反应监测中心共收到双膦酸盐药物相关不良反应报告1072例。不良反应包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、疼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。其中骨骼肌肉损害191例次、食道损害53例次、肾功能损害20例次、下颌骨损害病例3例次。[7]
2015年5月13日，国家药品不良反应监测中心发布第145期《药物警戒快讯》，通报2015年3月27日欧洲药品管理局（EMA）发布通告称已经完成对唑来膦酸（密固达）的定期评估工作，评估结论认为唑来膦酸引起下颌骨坏死（或骨组织死亡）的风险虽然很低，但仍推荐了多项风险最小化措施，包括更新产品信息和引入患者提示卡。唑来膦酸用于治疗骨质疏松症和骨质流失。这些疾病可导致骨骼变薄和变弱，使骨骼更容易发生骨折。接受唑来膦酸治疗的患者中罕见“下颌骨坏死”，患者应根据医生的指导进行治疗。[8]
2015年10月30日，国家药品不良反应监测中心发布第151期《药物警戒快讯》，通报新西兰药品安全局（CARM）于2015年6月发布消息，提醒医务人员使用唑来膦酸后患者可能出现急性期反应或肾脏不良反应。CARM已收到153例使用该药后出现肌肉骨骼系统不良反应的报告，此外还收到26例眼睛和33例尿路不良反应的报告，均在输注唑来膦酸后1个月内出现。[9]
历史
1968年人类报道了第一个双膦酸盐，1977年，第一代的依替膦酸钠，由美国宝洁（Procter＆Gamble，P＆G）公司开发上市，作为骨代谢调节剂用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤、高钙血症等。1986年，氯屈膦酸钠上市，克服了依替膦酸钠的缺点，成为使用最广泛的第一代双膦酸盐类药物。[10]
瑞士诺华、中国深圳海王公司分别研发了第二代双膦酸盐——帕米膦酸纳，其抗骨质吸收的作用明显优于第一代双膦酸盐，比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强100倍，适用于恶性肿瘤并发的高钙血症和溶骨性癌转移引起的骨痛。随后美国的研究发现活性最强的第二代双膦酸盐——阿仑膦酸钠，其抗骨质吸收能力是依替膦酸钠的1000倍。[10]
阿根廷加多尔（Gador）公司将帕米膦酸氨基上的氮二甲基化后，形成了奥帕膦酸钠，德国宝灵曼（Boehringer Mannheim）公司在奥帕膦酸钠的氮原子上引入一个饱和羟链，形成了活性更强的 第三代双膦酸盐———伊班膦酸钠，于1996年在德国首次上市，用于治疗恶性肿瘤所致的高钙血症及多发性骨髓瘤和实体瘤的骨转移等， 并可预防和治疗骨质疏松症，是适应证最广的双膦酸盐药物。[10]
1998年，由美国宝洁公司与霍希斯特公司（Hoechst Marion Roussrl）公司研发合成的吡啶双膦酸盐———利塞膦酸钠首次在美国上市。[10]
随后，瑞士诺华( Novatris) 公司研制开发了抗骨质吸收作用更强、抑制骨矿化作用更小的药物——— 唑来膦酸钠，属于含有咪唑环的第三代双膦酸盐。[10]
使用情况
唑来膦酸于2000年10月在加拿大首次上市，[3]随后又于2001年8月20日在美国上市，在欧盟、美国等80多个国家或地区获得批准。欧盟委员会于2005年4月批准唑来膦酸5mg输注液在欧盟25个成员国以及挪威和冰岛用于治疗变形性骨炎（骨Paget病）。[5]
2018年， 瑞士诺华公司的唑来膦酸注射液（密固达）在中国销售额高达2.1亿人民币，占据治疗骨质疏松类处方药市场的主导位置。[11]
化学信息
化学名（1-Hydroxy-2-imidazol-1-ylethylidene）diphosphonic acid[3]cas号118072-93-8（anhydrous zoledronicacid）；165800-06-6（zoledronic acid monohydrate）[3]ATCM05BA08[3]外观白色结晶性粉末[5]分子式C5H10N2O7P2[3]分子量272.1[3]溶解性易溶于0.1N氢氧化钠溶液，微溶于水和0.1N盐酸溶液，不溶于有机溶剂[5]pH0.7%唑来膦酸水溶液pH约为2[5]
专利信息
1987年7月24日，勃林格曼海姆有限公司[德国]（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH [DE]）申请了化合物制备方法专利（US7722887）“Diphosphonate derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use for calcium disturbances”，于1988年10月11日获得授权，并于2007年7月24号到期。[12]
1987年7月25日，勃林格曼海姆有限公司[德国]（BOEHRINGER MANNHEIM GMBH [DE]）申请了化合物专利（EP87110830）“Diphosphonic acid derivatives, process for their preparation and medicines containing those compounds”，于1988年3月9日获得授权，并于2007年7月25号到期。[13]
1995年4月24日，瑞士诺华制药公司（NOVARTIS AG [CH]）申请了新用途专利（EP95914495）“USE OF CERTAIN METHANEBISPHOSPHONIC ACID DERIVATIVES TO PREVENT PROSTHESIS LOOSENING AND PROSTHESIS MIGRATION”，于2002年6月5日获得授权，并于2015年4月24日到期。[14]
参考资料 14
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
- 参考 5
- 药物警戒快讯 2010年第10期 （总第87期） — 国家药品监督管理局
- 食品药品监管局提醒关注双膦酸盐药物安全性问题 — 中国政府网
- 药物警戒快讯 2015年第5期（总第145期) — 国家药品监督管理局
- 药物警戒快讯 2015年第11期（总第151期） — 国家药品监督管理局
- 参考 10
- 参考 11
- 药物名称: Zoledronic acid（化合物制备方法） — 药智专利通
- 药物名称: Zoledronic acid（化合物） — 药智专利通
- pamidronate disodium;zoledronic acid — 药智专利通