利拉鲁肽

长效胰高血糖素样肽GLP-1受体激动药

利拉鲁肽

利拉鲁肽（Liraglutide）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，属于长效GLP-1受体激动药。利拉鲁肽适用于成人Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺酰脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍和（或）磺酰脲类药物联合应用。[1]利拉鲁肽使用后的不良反应有：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见等。[1]特殊人群使用利拉鲁肽需要注意：妊娠期及哺乳期妇女禁用；[4]不推荐用于18岁以下儿童和青少年等。[1]美国食品药品监督管理局（FDA）黑框警告：[1]利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。[4]

利拉鲁肽（Liraglutide）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，属于长效GLP-1受体激动药。利拉鲁肽适用于成人Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺酰脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍和（或）磺酰xiān脲niào类药物联合应用。[2]

利拉鲁肽使用后的不良反应有：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见等。[2]特殊人群使用利拉鲁肽需要注意：妊娠期及哺乳期妇女禁用；[5]不推荐用于18岁以下儿童和青少年等。[2]美国食品药品监督管理局（FDA）黑框警告：[2]利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。[5]

利拉鲁肽剂型为注射剂。利拉鲁肽已纳入医保，为医保乙类。[3]2009年7月3日，欧盟委员会（EC）批准诺和力（利拉鲁肽注射液）用于治疗成人Ⅱ型糖尿病，已在全球 105 个国家和地区上市销售，全球使用诺和力治疗的Ⅱ 型糖尿病患者人数已超过 120 万。[6]

适应证

利拉鲁肽适用于成人Ⅱ型糖尿病患者控制血糖；适用于单用二甲双胍或磺酰脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍和（或）磺酰脲类药物联合应用。[2]

用法与用量

利拉鲁肽每日皮下注射一次，可在任意时间注射，无需根据进餐时间给药。注射部位可选择腹部、大腿或者上臂。该药起始剂量为每日0.6mg，至少1周后，剂量应增加至1.2mg。为了进一步改善降糖效果，可在至少1周后将剂量增加至1.8mg。推荐每日最大剂量不超过1.8mg。[2]

制剂与规格

利拉鲁肽注射液：3ml：18mg（预填充注射笔）。[2]

药理机制

利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，与人GLP-1具有97%的序列同源性，人GLP-1可以结合并激活GLP-1受体。GLP-1受体为天然GLP-1的靶点，GLP-1是一种内源性肠促胰岛素激素，能够促进胰腺B细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素。与天然GLP-1不同的是，该药在人体中的药动学和药效学特点均适合每天一次的给药方案。皮下注射给药后，其作用时间延长的机理包括：使吸收减慢的自联作用；与白蛋内结合；对二肽基肽酶（IVCDPP-IV）和中性内肽酶（CNEP）具有更高的酶稳定性，从而具有较长的药物半衰期（t1/2）。[5]

该药的活性由其与GLP-1受体间特定的相互作用介导，导致环磷腺苷（cAMP）的增加。利拉鲁肽能够以葡萄糖浓度依赖的模式刺激胰岛素的分泌，同时以葡萄糖浓度依赖的模式降低过高的胰高糖素的分泌。因此，当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激，同时胰高糖素分泌受到抑制。与之相反，在低血糖时该药能够减少胰岛素分泌，且不影响胰高糖素的分泌。该药的降血糖机理还包括轻微延长胃排空时间。该药能够通过减轻饥饿感，减少能量摄入以降低体重和体脂量。[5]

药代动力学

利拉鲁肽经皮下注射后的吸收比较缓慢，给药后8～12小时达到血药峰浓度，暴露程度随给药剂量成比例增加。皮下注射后的绝对生物利用度约为55%，可与血浆蛋白广泛结合（>98%）。血浆中的主要成分为利拉鲁肽原形药物，以一种与大分子蛋白质类似的方式进行代谢。利拉鲁肽单次皮下注射后的平均清除率为1.2L/h，消除半衰期约为13小时。[2]

禁忌证

对利拉鲁肽活性成分或利拉鲁肽其他辅料过敏者禁用。[2]不得用于1型糖尿病或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。[2]不得用于有甲状腺髓样癌既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者。[2]

不良反应

胃肠道不适：恶心和腹泻非常常见，呕吐、便秘、腹痛和消化不良常见。在利拉鲁肽治疗的开始阶段，这些胃肠道不良反应发生频率可能更高，通常在治疗持续数天或数周内减轻。[2]低血糖反应：利拉鲁肽单药治疗的研究中未观察到重度低血糖事件；与磺酰脲类药物联用时，重度低血糖事件比较罕见；与磺脲类药物之外的口服降糖药物合用时，低血糖事件非常少见。[2]免疫原性：平均8.6%的患者会产生抗体，但不会导致疗效降低。[2]胰腺炎：在利拉鲁肽长期临床试验期间已经报告了少数急性胰腺炎病例。[2]过敏反应：在利拉鲁肽上市后使用过程中，已经报告了包括荨麻疹、皮疹和瘙痒在内的过敏反应，少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）。[2]

药物相互作用

体外研究中证实，利拉鲁肽和其他活性物质之间发生与细胞色素P450和血浆蛋白结合有关的药代动力学相互作用可能性极低。[2]利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时口服的其他药物吸收。[2]利拉鲁肽与以下药物联用时不需调整剂量：对乙酰氨基酚、阿托伐他汀、灰黄霉索及其他低溶解度和高渗透性的药物、地高辛、赖诺普利等。[2]磺酰脲类药物和利拉鲁肽联用时可增加低血糖风险，因此加用利拉鲁肽时可能需要减少磺酰脲类药物剂量。[7]调整利拉鲁肽剂量时，不必进行自我血糖监测。然而，当利拉鲁肽与磺脲类药物联合治疗而调整磺脲类药物的剂量时，可能需要进行自我血糖监测。肝功能不全的患者不必进行剂量调整。[5]

特殊人群用药

妊娠期及哺乳期妇女：尚无妊娠期妇女使用的足够数据，动物实验显示有生殖毒性，故利拉鲁肽禁用于妊娠期妇女，可用胰岛素替代。使用过程中怀孕，应停用利拉鲁肽。利拉鲁肽是否经人乳汁尚未明确，哺乳期妇女禁用。[5]儿童和青少年：儿童使用的安全性和有效性尚未确定。[5]不推荐用于18岁以下儿童和青少年。[2]老年人：年龄≥75岁患者的治疗疗经验有限。[2]轻度肾功能损害的患者不需要进行剂量调整，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限，不推荐用于包括终末期肾病患者在内的重度肾功能损害患者。[2]在肝功能损害患者中的治疗经验有限，不推荐用于肝功能损害患者。[2]在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，不推荐使用。[2]

注意事项

在纽约心脏病学会（NYHA)分级Ⅰ～Ⅱ级的充血性心力衰竭患者中的治疗经验有限。尚无在NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级的充血性心力衰竭患者中应用的经验。[2]一些临床试验已经报告了包括血降钙素升高、甲状腺肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。[5]尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机械时预防低血糖发生，特别是当该药与磺脲类药物合用时。[5]

风险提示

美国食品药品监督管理局（FDA）黑框警告：[2]利拉鲁肽可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤。尚不清楚该药能否导致人的甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床或非临床研究尚无法确定其与人的相关性。该药不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。[5]2019年12月9日，中国国家药品监督管理局发布的药物警戒快讯第7期（总第195期）中提到“英国警示GLP-1受体激动剂与胰岛素联用致糖尿病酮症酸中毒风险”：2019年6月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）与胰岛素联合使用治疗Ⅱ型糖尿病患者过程中，当联用的胰岛素剂量迅速降低或停药时，可能导致糖尿病酮tóng症酸中毒风险。利拉鲁肽（liraglutide，包括含胰岛素复方产品）等是GLP-1受体激动剂，GLP-1受体激动剂非胰岛素的替代药品。[8]

历史

利拉鲁肽为一种人GLP-1类似物，于1997年被丹麦诺和诺德公司用于临床开发[9]。2008年5月23日，诺和诺德向美国食品药品监督管理局提交新药申请（NDA），并向欧洲药品管理局（EMEA）提交上市许可申请（MAA），以批准利拉鲁肽用于治疗Ⅱ型糖尿病[10]。6月15日，诺和诺德向日本厚生劳动省提交新药申请，批准利拉鲁肽，用于治疗Ⅱ型糖尿病[11]。2013年12月20日，诺和诺德向美国食品药品监督管理局提交新药申请，并向欧洲药品管理局提交上市许可申请，以批准利拉鲁肽3mg用于治疗肥胖[12]。

欧盟

2009年7月3日，欧盟委员会（EC）批准Victoza用于治疗成人Ⅱ型糖尿病的上市许可[13]。2015年3月23日，欧盟委员会批准Saxenda（利拉鲁肽3mg）用于治疗肥胖的上市许可[14]。

美国

2010年1月26日，美国食品药品监督管理局批准Victoza用于治疗成人Ⅱ型糖尿病的上市许可[15]；2月16日，Victoza在美国上市[16]。2014年12月24日，诺和诺德获得美国食品药品监督管理局批准Saxenda用于慢性体重管理[17]。2015年4月22日，Saxenda在美国上市[18]。2017年8月25日，美国食品药品监督管理局批准了Victoza的一种新适应证，以降低患有Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的成年人发生重大心血管不良事件的风险[19]。2019年6月17日，美国食品药品监督管理局批准扩大Victoza®（利拉鲁肽）注射液的适应证，以降低10-17岁Ⅱ型糖尿病儿童和青少年的血糖以及饮食和运动。[20]2020年12月4日，美国食品药品监督管理局批准Saxenda®用于治疗12-17岁青少年的肥胖[21]。

日本

2010年1月20日，日本厚生劳动省批准Victoza用于治疗Ⅱ型糖尿病。[22]

中国

2011年4月13日，利拉鲁肽则获中国国家药品监督管理局批准用于治疗成人Ⅱ型糖尿病，于同年10月9日正式上市，商品名为诺和力。[23]2020年5月14日，中国国家药品监督管理局批准了诺和诺德公司研发生产的诺和力（利拉鲁肽注射液）的心血管适应证上市申请。[6]

化学信息

化学名称：Arg34Lys26-（N-ε-（γ-Glu（N-α-十六酰基）））-GLP-1[7-37][1]

化学结构式：

利拉鲁肽化学结构式
利拉鲁肽化学结构式

分子式：C172H265N43O51[5]

分子量：3751.2[5]

性状：利拉鲁肽为白色粉末。[5]

熔点：>182°C[24]

密度：1.60[25]

沸点：2045.0±65.0℃[25]

水溶性：微溶于水，微溶于氯化钠水溶液。[25]

专利

1997年8月22日，丹麦诺和诺德公司（NOVO NORDISK AS）为了保护利拉鲁肽，申请发明专利：GLP-1衍生物（GLP-1 DERIVATIVE），专利号为WO9808871（A1），公开日期为1998年3月5日。[26]

1999年2月26日，丹麦诺和诺德公司（NOVO NORDISK AS）又申请发明专利：GLP-1类似物的衍生物（Derivatives of GLP-1 analogs），授权专利号为US6268343B1，该专利在2001年7月31日获得授权。[27]

2019年3月18日，丹麦诺和诺德公司与梯瓦制药美国公司（Teva）就Victoza®（利拉鲁肽）的美国专利诉讼案达成和解。Teva获得授权，自2023年12月22日起推出Victoza®的通用版本。[28]

参考资料 28

  1. 参考 1
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障
  4. 利拉鲁肽数据查询 — 国家药品监督管理局
  5. 参考 5
  6. 利拉鲁肽注射液诺和力? 心血管适应症获批 — 诺和诺德中国
  7. 参考 7
  8. 药物警戒快讯第7期（总第195期） — 国家药品监督管理局
  9. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.9b00048#:~:text=Liraglutide%20was%20advanced%20for%20clinical%20development%20in%201997
  10. Novo Nordisk files for regulatory approval of liraglutide in both the US and Europe — Novo Nordisk
  11. Novo Nordisk files for regulatory approval of liraglutide in Japan — Novo Nordisk
  12. Novo Nordisk files for regulatory approval of liraglutide 3 mg for the treatment of obesity — Novo Nordisk
  13. Novo Nordisk’s Victoza? (liraglutide) receives marketing authorisation in Europe — Novo Nordisk
  14. Novo Nordisk A/S: Saxenda? approved in Europe for the treatment of obesity — Novo Nordisk
  15. Novo Nordisk receives US approval for Victoza? (liraglutide) for the treatment of type 2 diabetes — Novo Nordisk
  16. Novo Nordisk Makes Victoza? Commercially Available in the United States — Novo Nordisk U.S. Website
  17. Novo Nordisk receives FDA approval for Saxenda? for the treatment of obesity — Novo Nordisk
  18. Novo Nordisk announces Saxenda? (liraglutide [rDNA origin] injection) is now commercially available in the United States — Novo Nordisk U.S. Website
  19. Victoza? (liraglutide) is approved in the US as the only type 2 diabetes treatment indicated to reduce the risk of three major adverse cardiovascular events — Novo Nordisk
  20. FDA approves Victoza? for the treatment of type 2 diabetes in children and adolescents aged 10-17 years — Novo Nordisk U.S. Website
  21. FDA approves Saxenda? for the treatment of obesity in adolescents aged 12-17 — Novo Nordisk U.S. Website
  22. Novo Nordisk receives approval for Victoza? in Japan — Novo Nordisk
  23. 参考 23
  24. 利拉鲁肽 — ChemicalBook
  25. 利拉鲁肽 — 盖德化工网
  26. 参考 26
  27. 参考 27
  28. Novo Nordisk settles US patent litigation case on Victoza? (liraglutide) with Teva — Novo Nordisk
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