glp-1类似物

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰岛素，由位于小肠远端和结肠的L细胞分泌。机体进食后，肠道食物尤其是碳水化合物刺激GLP-1分泌；后者以葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素分泌。GLP-1通过GLP-1受体而起作用；GLP-1除促进胰岛细胞膜分泌胰岛素外，还可促进β细胞增殖和抑制细胞亡。此外，药理剂量GLP-1有抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空和肠道蠕动、增加饱胀感、降低食欲等作用。^[4]

GLP-1类似物在糖尿病临床治疗中占据重要比例，包括艾塞那肽（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）、利西拉肽（lixisenatide）、度拉鲁肽（dulaglutide）、阿必鲁肽（albiglutide）及索马鲁肽（semaglutide）等。虽然胰岛素类似物和GLP-1类似物能够有效降低患者的血糖水平，但由于这两类药物需要注射给药，限制了患者用药的依从性。^[5]

作为胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂的玛仕度肽作为一种哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物，^[6][7]除了通过激动胰高血糖素样肽-1受体促进胰岛素分泌、降低血糖和调节体重外，还可通过激动胰高血糖素受体增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。^[7][8]玛仕度肽已在多项临床研究中展现了减重和降糖疗效，以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量，同时可以改善胰岛素敏感性，带来多项代谢获益。^[9][10]

根据分子结构特点，GLP-1RA可分为基于人GLP-1结构的GLP-1RA和基于exendin-4结构的GLP-1RA，前者包括利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性较高（≥90%），其中贝那鲁肽与人GLP-1的同源性为100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球（周制剂）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-1的同源性约为50%。根据药代动力学特点，GLP-1RA可分为短效、长效及超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽及利司那肽，一般需要每日1~3次皮下注射；长效制剂包括利拉鲁肽，需要每日1次皮下注射；超长效制剂包括度拉糖肽、艾塞那肽周制剂及聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。^[11]

用于治疗2型糖尿病和肥胖症。^[3]美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）均将GLP-1RA列为在口服降糖药物或基础胰岛素治疗效果不佳时联合治疗的选择。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》将GLP-1RA列为可用于二线治疗的药物。总的来说，GLP-1RA可作为单药或多种口服降糖药物及基础胰岛素治疗控制血糖效果不佳时的联合治疗药物。^[12]

在中国获批的GLP-1RA适应证

代表药物适应证国家医保国家基药单药联合二甲双胍联合磺脲niào类联合基础胰岛素CV适应证      司美格鲁肽一√√一√√h一度拉糖肽√√√一一a√一洛塞那肽√√一一一√一艾塞那肽微球一√√一一一一利拉鲁肽一√√一√√√利司那肽一√√√一√一艾塞那肽一√√一一√一贝那鲁肽一√一一一√一注：CV, 心血管； √,有适应证； 一，无适应证；a,具有心血管获益的证据；b,不受BMI、二级及以上医疗机构专科医师处方限制

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在中国获批的GLP-1RA品规及用法用量

代表药物分子结构半衰期(h)每支剂量(mg) 用法、用量司美格鲁肽经修饰的人GLP-11682/4 0.25～1.0mg,1次/周，任何时间皮下注射度拉糖肽经修饰的人GLP-1108～1120.75/1.5 0.75～1.5mg,1次/周，任何时间皮下注射洛塞那肽经修饰的Exendin-4104～1210.1/0.2 0.1～0.2mg,1次/周，任何时间皮下注射“艾塞那肽微球 Exendin-42.4(每次释放)2 2 mg,1次/周，任何时间皮下注射“利拉鲁肽经修饰的人GLP-11318 0.6～1.8mg,1次/d,任何时间皮下注射“利司那肽经修饰的Exendin-42～40.15/0.30 10～20μg,1次/d,任何一餐前60min内皮下注射艾塞那肽 Exendin-42.40.3/0.6 5～10μg,2次/d,早、晚餐前60min内皮下注射贝那鲁肽 重组人GLP-10.254.2 0.1～0.2 mg,3次/d,餐前5min皮下注射注：数据来源于药品说明书；a, 建议在每天或每周相对固定的时间注射，以维持血药浓度稳定

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胰高血糖素样肽-1受体激动药是胰高血糖素样肽-1的类似物，在体内通过激动GLP-1受体，模拟GLP-1的功能，即保护胰岛B细胞、促进胰岛素的合成和分泌和抑制胰高血糖素的分泌而发挥降低血糖的功能；此外，GLP-1还可以通过作用中枢神经系统增加饱腹感，减少食物摄取，并通过作用迷走神经抑制胃和十二指肠蠕动，减少胃酸分泌，延缓胃排空，进而降低食欲，使体重不增加或下降。^[3]降低血压和改善血脂谱。在T2DM患者中，GLP-1RA可降低血压和改善血脂谱。Ⅲ期临床试验显示，利拉鲁肽1.2mg/d和1.8mg/d单药治疗分别使T2DM患者的收缩压降低2.1mmHg和3.6mmHg；度拉糖肽0.75mg和1.5mg（每周1次）单药治疗分别使T2DM患者的收缩压降低2.6mmHg和1.9mmHg。基于心血管结局试验（CVOT）数据的分析显示，度拉糖肽、艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽及利司那肽分别可降低收缩压1.7mmHg、1.6mmHg、1.2mmHg及0.8mmHg［40］。多项Meta分析显示，GLP-1RA可使T2DM患者的收缩压降低2~3mmHg。GLP-1RA还具有改善血脂谱的作用，可以不同程度地降低T2DM患者的总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平。^[11]此外，大型临床研究证实，部分GLP-1RA具有明确的心血管保护作用，还可带来潜在的肾脏获益。^[11]有证据表明，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽均具有心血管保护作用，度拉糖肽、司美格鲁肽及利拉鲁肽均显示了良好的肾脏保护作用。^[2]

GLP-1分布在肠道、血液、肝脏和大脑中，在被二肽基肽酶-IV(DPP-IV)识别后，会被切割成GLP-1(9-36)酰xiān胺而迅速失效。^[14]除了DPP-IV，肽链内切酶24.11(NEP24.11)也会参与GLP-1的降解。^[15]同时，GLP-1还会快速被肾清除。^[16]因此，天然GLP-1在体内的半衰期通常不到2分钟。^[3]

不同GLP-1RA在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别，如贝那鲁肽半衰期仅仅11min，而司美格鲁肽（注射）半衰期则长达7天。主要消除途径有肾脏代谢、蛋白质分解代谢、经尿液和粪便排出等。^[2]

（1）对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。（2）有甲状腺髓样癌病史或家族史患者。（3）多发性内分泌腺瘤病2型患者。^[11]

（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1RA所致的胃肠道反应可能会加重T2DM合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故此类患者不推荐使用。^[11]

（2）低血糖：GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如SU、胰岛素）联用时低血糖的发生风险增加。如果患者已经采用不包含GLP-1RA在内的二联或三联降糖治疗方案且HbA1c已达标，而基于患者的合并症情况（如合并ASCVD、CKD或肥胖）需要加用GLP-1RA时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量。^[11]

（3）急性胰腺炎：虽然Meta分析［74,75］和CVOT研究［51,52,53,54，57,58,59］均显示，与安慰剂相比，GLP-1RA治疗并未增加急性胰腺炎的发生风险，但临床使用中曾报告与GLP-1RA治疗相关的急性胰腺炎不良事件。因此，出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP-1RA。^[11]

1.伴有肝、肾功能不全的患者：各种GLP-1RA的药代动力学特点差别较大，在肾功能不全患者中的使用也有所区别，国内上市的GLP-1RA（除贝那鲁肽缺乏研究数据外）均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，但终末期肾病患者禁用。利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的限制。^[11]

2.老年患者：一项评价利拉鲁肽用于65岁以上老年T2DM患者的Ⅲ期临床试验的汇总分析显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著降低HbA1c水平，并且不增加低血糖发生风险。一项评估度拉糖肽治疗老年T2DM患者的Ⅲ期临床试验的汇总分析显示，度拉糖肽治疗年龄<65岁和≥65岁两个亚组患者HbA1c降幅、低血糖发生率、体重降幅及不良反应发生率差异均无统计学意义。一项Meta分析显示，利司那肽联合口服降糖药治疗年龄≥65岁的T2DM患者，HbA1c平均降低0.54%，体重平均下降0.9kg，且不增加低血糖风险。^[11]

3.儿童和青少年患者：一项RCT纳入134例二甲双胍单药治疗血糖控制不达标的10~17岁儿童和青少年T2DM患者，按1∶1的比例随机分配为利拉鲁肽或安慰剂治疗26周，结果显示，与安慰剂相比，加用利拉鲁肽治疗（最大剂量1.8mg/d）可以显著降低HbA1c水平（-0.64%比0.42%），并且提高血糖控制达标率］。美国食品药品监督管理局于2019年批准利拉鲁肽用于治疗≥10岁的儿童和青少年T2DM患者。我国尚未批准任何GLP-1RA用于治疗18岁以下儿童和青少年T2DM患者。^[11]

4.妊娠或哺乳期妇女：由于缺乏在妊娠妇女中开展的高质量研究数据，GLP-1RA在妊娠妇女中使用的安全性未知，故不推荐其在妊娠妇女中使用。此外，部分GLP-1RA在动物实验中被证实可经乳汁分泌，故不推荐哺乳期妇女使用这类药物。^[11]

5.伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：一项探索性临床研究显示，利拉鲁肽（1.2mg/d）治疗24周可显著降低T2DM患者的肝脏脂肪含量达31%，且肝脏脂肪含量降低与体重降低独立相关，体重降幅较大的患者中肝脏脂肪含量降低更为明显。另一项小型临床研究显示，对52例非酒精性脂肪性肝炎患者使用利拉鲁肽干预48周，可通过阻止外源性脂肪在体内沉积、抑制脂肪组织的脂解及肝糖生成，从而减轻肝纤维化的进展（肝穿刺病理证实）。^[11]

1964年，研究者发现口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显强于静脉输注葡萄糖诱发的胰岛素分泌，随着葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽（GIP）的发现，这种效应被定义为“肠促胰岛素效应”。^[2]

1987年，胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1,GLP-1）被发现，GLP-1相较GIP能更有效地促进胰岛素分泌、降低血糖峰浓度。^[2]

2021年，司美格鲁肽（semaglutide）在美国获批用于体重管理。2023年-2024年，试验表明司美格鲁肽对心血管系统有保护作用。^[17]

基于GLP-1及其类似物广泛的代谢调节作用，许多新型的GLP-1RA家族成员正在被研发或已陆续获得上市，包括新剂型（如口服制剂）GLP-1RA、GLP-1R/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂、葡萄糖依赖性促胰岛素样多肽受体（GIPR）/GLP-1R双重受体激动剂、GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂、GLP-1RA/基础胰岛素联合制剂、GLP-1RA/胰淀素联合制剂等。^[2]临床前研究结果提示GLP-1RA可增加实验动物甲状腺髓样癌（MTC）的风险。研究显示，GLP-1RA的使用与较低的肾脏结局（大量白蛋白尿、肌酐翻倍、终末期肾病和肾病导致的死亡）风险相关，在降低肾小球滤过率方面具有显著优势，可减少T2DM患者尿白蛋白排泄量，使复合肾结局的风险降低18%，从而带来潜在的肾脏获益。对T2DM合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗以改善高血糖和减重为中心，吡格列酮和部分GLP-1RA（利拉鲁肽、司美格鲁肽）被证实对治9疗脂肪肝有效，可减缓纤维化进程，且降低心血管风险。在GLP-1RAs治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的研究中，目前主要集中于短效艾塞那肽和长效利拉鲁肽。部分GLP-1RA在动物实验中被证实可经乳汁分泌，故不推荐哺乳期妇女使用这类药物。^[2]

16种GLP-1RA药物，其中Taspoglutide因为强烈的胃肠道不良反应已停止开发，其余15种GLP-1RA药物，包括8种已获批上市，7种处于3期临床阶段等待监管部门批准。^[18]

15种GLP-1RA药物上市及临床进度

GLP-1RA药物药物类型开发公司开发进度说明Albiglutide融合蛋白GSK已获批GLP-1受体激动剂CagriSema重组多肽诺和诺德3期临床Semaglutide+长效胰淀素类似物CagrilintideDulaglutide融合蛋白礼来已获批GLP-1受体激动剂Efpeglenatide融合蛋白韩美制药3期临床GLP-1受体激动剂Exenatide合成多肽礼来、Amylin已获批GLP-1受体激动剂ITCA650小分子Intarcia3期临床Exenatide的植入式微量渗透泵Liraglutide重组多肽诺和诺德已获批GLP-1受体激动剂Lixisenatide合成多肽Zealand已获批GLP-1受体激动剂Mazdutide合成多肽礼来3期临床GLP-1受体和GCG受体双重激动剂Orforglipron小分子礼来3期临床GLP-1受体激动剂PEGylatedexenatide合成多肽PegBio3期临床GLP-1受体激动剂polyethyleneglycolloxenatide合成多肽江苏豪森已获批GLP-1受体激动剂Retatrutide合成多肽礼来3期临床GLP-1受体、GIP受体和GCG受体三重激动剂Semaglutide合成多肽诺和诺德已获批GLP-1受体激动剂Tirzepatide合成多肽礼来已获批GLP-1受体和GIP受体双重激动剂

15种GLP-1RA药物对于糖化血红蛋白（HbA1c）降低的效果，与安慰剂相比，所有15种GLP-1RA药物都能显著降低2型糖尿病成人患者的HbA1c水平。其中，替尔泊肽（Tirzepatide）效果最显著，平均降低2.10%，其次是玛仕度肽（Mazdutide），降低2.09%，CagriSema，降低1.80%。^[18]

相比安慰剂15种GLP-1RA药物都能够显著降低空腹血糖水平，其中替尔泊肽（Tirzepatide）平均降低3.12mmol/L，在降低空腹血糖方面最有效，其次是CagriSema和Orforglipron。^[18]

在减重方面，CagriSema平均减重14.03公斤，是其中减重效果最好的GLP-1RA药物，此外，Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide和Liraglutide也显示出显著的减重效果。^[18]

通过网络Meta分评估了GLP-1RA药物的不良事件，结果显示，这些药物都或多或少存在安全性问题。因不良事件而停药的比例较高的有：Lixisenatide、Semaglutide、Exenatide、Tirzepatide和Liraglutide。在特定不良反应方面，最常报告的是胃肠道事件，与安慰剂相比，CagriSema、Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Semaglutide、Efpeglenatide、Dulaglutide、Liraglutid和Exenatid与腹泻呈正相关。恶心是另一种经常报告的胃肠道副作用。除了Albiglutide、PEG-loxenatide和Mazdutide外，其余12种GLP-1R药物均诱导了显著升高的恶心风险。与安慰剂相比，10种GLP-1RA药物诱导了显著升高的呕吐风险：ITCA650、CagriSema、Orforglipron、Efpeglenatide、Tirzepatide、Lixisenatide、Semaglutide、Liraglutide、Exenatide和Dulaglutide。^[18]

网络Meta分析全面评估和比较了15种GLP-1R药物在2型糖尿病成人患者中的疗效和安全性，包括最新的Orforglipron、Retatrutide和CagriSema。在血糖控制方面，所有15种GLP-1RA药物均比安慰剂具有显著的降低HbA1c浓度和空腹血糖浓度的效果。其中Tirzepatide在降低HbA1c和空腹血糖浓度方面表现最佳，Tirzepatide是礼来开发的GLP-1受体和GIP受体双重激动剂。而CagriSema在降低2型糖尿病成人患者体重方面表现最佳，CagriSema是诺和诺德开发的一款组合疗法，将司美格鲁肽（Semaglutide）与长效胰淀素类似物卡格列肽（Cagrilintide）组合使用。分析表明，GLP-1RA药物在胃肠道方面的副作用值得关注。^[18]

备注：以上临床数据截止到2024年1月29日。

2005年，国际上第1种GLP-1RA艾塞那肽在美国上市。2009年，第1种人源性的GLP-1类似物利拉鲁肽上市。^[2]

截至2020年底，全球已上市的GLP-1受体激动剂有11个。其中，利拉鲁肽是目前全球累计销售额最高的GLP-1受体激动剂。^[19]

GLP-1受体激动药有两类：一类是以GLP-1为基础的受体激动药，包括利拉鲁肽、度拉鲁肽和阿必鲁肽等。利拉鲁肽血浆半衰期为13小时，每天皮下注射给药。度拉鲁肽每周皮下注射给药。阿必鲁肽为长效GLP-1激动药，消除半衰期为4~7天，每周皮下注射给药。另一类是以肠促胰岛素类似物（exendin-4）为基础的GLP-1受体激动药，包括艾塞那肽、利西拉肽和ITCA-650。利西拉肽是含有44个氨基酸的多肽，前39个氨基酸来自exendin-4，但38位变为脯氨酸，后面又接了6个赖氨酸，其短基端的氨基酸被酰胺化。利西拉肽采用在一天的第一餐前1小时内皮下注射给药。^[3]

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GLP-1受体激动药的研发方向在于寻找与其结构相近、具有人源GLP-1类似生物学特性且在体内的半衰期远长于天然GLP-1的多肽。其开发策略主要有两种：①寻找GLP-1的多肽类似物。②对GLP-1或现有GLP-1类似物进行结构改造。^[3]