氢原子百科 
马尔堡出血热（Marburg hemorrhagic fever，MHF）也称为马尔堡病毒病，是由马尔堡病毒（MARV）感染所致，由于MARV来自非洲绿猴，主要在非洲流行，因此又被称为青猴病和非洲出血热。[2]马尔堡出血热是一种以急性发热伴有严重出血为主要表现的传染性疾病，[3]在《中华人民共和国进境动物检疫疫病名录》中列为二类传染病。[7]
马尔堡出血热临床表现为多系统损害，[2]在急性期可伴发细菌性肺炎、心肌炎、弥散性血管内凝血（DIC）、肝功能衰竭和肾衰竭等病。[4]病程为14~16天，死亡多发生于病程第6~9天。死因为心、肝、肾衰竭和出血性休克。[2]该病的诊断要依据流行病学史（疫区逗留史、与感染者或动物接触史等）、典型表现（发热、肌痛、出血点、紫红色斑丘疹，少尿等）和实验室检查（病毒抗原阳性、血清特异性免疫球蛋白M抗体阳性、患者标本中检测出病毒RNA等）。截至2022年，该病无特效治疗药物，一般采用对症处理和支持疗法，如：输血、强心药物、透析疗法、保肝治疗等；尚无有效疫苗可以预防马尔堡出血热，控制传染源是预防和控制马尔堡出血热最重要的措施。马尔堡出血热病死率高达20%~90%，体内病毒量高、肝肾等主要脏器功能损害严重者预后差。[2]
马尔堡出血热在刚果（布）、安哥拉等地流行，此外在南非、肯尼亚、津巴布韦等地也相继出现过马尔堡病毒感染的病例。[4]马尔堡出血热发病无明显季节性，人类普遍易感，高危人群为经常接触感染动物及患者尸体的人员，以及密切接触患者的亲属和医护人员。传播途径包括接触传播、气溶胶传播、注射途径、性传播。疾病潜伏期一般为3~9天，较长的可超过2周。[2]1998年末至2000年，在刚果共和国的金矿工人及其家属中，暴发了较大规模的马尔堡出血热，共发病154例，其中128例死亡，病死率83%。2005年2月安哥拉暴发了更大规模的马尔堡出血热疫情，全国累计病例374例，其中329例死亡，病死率高达88%。[8]
病原体
马尔堡病毒（MARV）属丝状病毒（Filoviridae）马尔堡病毒属（Marburgvirus），为单股负链RNA病毒。病毒体呈多态性。病毒颗粒直径为80nm，[2]长度700~1400nm，[3]表面有突起，有包膜。[2]
马尔堡病毒属仅含一种，有维多利亚湖株和Ravn株两个基因序列差异仅有20%的变异株，两个变异株所致疾病一致。[2]
MARV对热有中度抵抗力，56℃ 30分钟不能完全灭活，但60℃ 1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35天其感染性基本不变，-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、次氯酸、酚类、脂溶剂、β-丙内酯等均可使之灭活。[2]
发病机制
MARV通过皮肤黏膜进入人体后，首先侵犯树突状细胞和巨噬细胞，而后被带至区域淋巴结，在淋巴系统内播散，并通过血行感染肝、脾和其他组织。[2]
该病的发病机制主要包含以下两方面：[9]
病毒感染宿主细胞导致细胞的直接损伤，其机制是：病毒和细胞表面的凝集素结合，通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞坏死。[9]病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤，其机制是：[9]
病毒由入侵部位扩散至各系统，从而抑制机体固有免疫应答，包括树突状细胞和巨噬细胞对1型干扰素的应答。[9]由于病毒感染，树突状细胞对T细胞的活化受到部分抑制，从而影响体液免疫反应。[9]在整个感染过程中产生大量淋巴细胞调亡，导致免疫抑制。[9]受感染的巨噬细胞产生各种介质，并通过各种途径导致严重病变，如细胞表面表达组织因子引发播散性血管内凝血，细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压和多脏器功能衰竭等。[9]
流行特征
发病及死亡情况
马尔堡出血热最早于1967年暴发于德国和南斯拉夫，该次流行的总死亡率为23%，病毒来源于从乌干达进口的用以疫苗研制的绿猴。其后，该病自然流行仅局限于一些非洲国家，总体死亡率高达80%~90%。非洲可能是马尔堡病毒的自然疫源地。[2]
马尔堡出血热早期流行规模较小。1967年马尔堡出血热首次流行后，1975年南非约翰里斯堡一名曾去过津巴布韦的旅行者发病并最终死亡，其同伴随后发病，并传染给护理他的护士。1980年，工作于肯尼亚的一名法国工程师发病后并迅速死亡，参加抢救的一名医生与一名护士相继发病，随后均恢复。1987年肯尼亚再次报道了1例死亡病例。1998年末至2000年，在刚果共和国的金矿工人及其家属中，暴发了较大规模的马尔堡出血热，共发病154例，其中128例死亡，病死率83%。2005年2月安哥拉暴发了更大规模马尔堡出血热疫情，全国累计病例374例，其中329例死亡，病死率高达88%。2007年8月，乌干达4名采矿工人发病，2人死亡。2012年，乌干达地区再次暴发马尔堡出血热疫情，共20例发病，9人死亡。2014年9月，乌干达又发生1例感染确证病例，并很快死亡。[8]
病理改变
除横纹肌、肺和骨骼之外，几乎所有脏器都可受损。其中肝、肾、淋巴组织的损害最为严重，脑、心、脾次之。[2]
肝、脾肿大，呈黑色。肝易破碎，切开时有多量血液流出，呈浅黄色。脾明显充血，滤泡消失，髓质软，呈粥糊样，在红色脾髓中可见大量巨噬细胞。红髓坏死并伴淋巴组织破坏，脾小体内淋巴细胞明显减少。肝细胞变性和坏死，常见透明变性。库普弗细胞肿胀凸出，充满细胞残渣和红细胞，窦状隙充满细胞碎屑。门静脉间隙内单核细胞蓄积，但在肝坏死达到高峰时，可见肝细胞再生现象。淋巴组织的单核细胞变形。除了局限的出血和小动脉内膜炎外，肺内损害较少。[9]
神经系统的病变主要散布在脑神经胶质的各种成分中，包括星状细胞、小神经胶质细胞和少突胶质神经细胞等。神经胶质的损害有两种：一是增生性，表现为胶质结节和玫瑰花状形成；二是变性，表现为核固缩和核破裂。脑实质中可见多处出血。此外，还普遍存在脑水肿。[9]
传染源和宿主动物
该病毒在自然界中的储存宿主尚不明确。可能是非洲的野生灵长类动物。受病毒感染的动物是重要的传染源。[2]
人类在偶然情况下被感染后可成为重要的传染源。人不是病毒自然循环中的一部分，只是偶然被感染。MARV的传染性极强，高滴度的病毒血症可持续于整个发热期。[2]
传播途径
接触传播：主要经密切接触传播，通过接触病死动物和患者的尸体，以及带毒动物和患者的血液、分泌物、排泄物、呕吐物等，经黏膜和破损的皮肤传播；[2]气溶胶传播：通过含该病毒的气溶胶感染实验动物也有报道；[2]注射途径：通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播；[2]性传播：精液中可检出病毒核酸，因此存在性传播可能。[2]
人群易感性
人类普遍易感。高危人群为经常接触感染动物及患者尸体的人员，以及密切接触患者的亲属和医护人员。[2]
潜伏期
疾病潜伏期一般为3~9天，较长的可超过2周。[2]
主要症状
临床表现为多系统损害，以发热为主，病情严重。病程为14~16天，死亡多发生于病程第6~9天。死因为心、肝、肾衰竭和出血性休克。[2]
发热及毒性症状
起病急，发热，多于发病数小时后体温迅速升至40℃以上，为稽留热或弛张热，伴有畏寒、出汗，持续3~4天后体温下降，但有些患者可于第12~14天再次上升。伴乏力、全身肌肉酸痛、剧烈头痛及表情淡漠等。[2]
消化系统表现
出血
皮疹
其他
并发症
实验室检查
以下结果可作为确诊依据：[2]
病毒抗原阳性；[2]血清特异性免疫球蛋白M（IgM）抗体阳性；[2]恢复期血清特异性免疫球蛋白G（IgG）抗体滴度比急性期有4倍以上增高；[2]从患者标本中检测出病毒RNA；[2]从患者标本中分离到病毒。[2]
流行病学史
近期有疫区逗留史，与感染者或动物接触史。[2]
典型表现
诊断
该病的诊断要依据流行病学史、临床表现和实验室检查。[2]
1.疑似病例：具有上述流行病学史和临床表现。[2]
2.确诊病例：疑似病例基础上具备诊断依据中实验室检查任意一项检测阳性者。[2]
血常规及生化检查
抗体检测
应用间接免疫荧光抗体试验、酶联免疫吸附法（ELISA）等检测特异性IgM和IgG抗体。一般IgM抗体在发病后第7天出现，持续2~3个月，单份血清IgM抗体阳性即可诊断。检测急性期和恢复期双份血清IgG抗体，滴度增高4倍以上者也可诊断。[2]
病原学检测
病毒抗原检测：ELISA检测血清中马尔堡病毒抗原。取皮肤组织活检，应用免疫组化法检测马尔堡病毒抗原。[2]病毒核酸检测：反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测血清中病毒RNA，可用于早期诊断。[2]病毒分离培养：接种患者的血液、尿液或咽分泌物等于非洲绿猴肾细胞（Vero细胞），进行病毒分离培养和鉴定。[2]
鉴别诊断
由于马尔堡出血热在发病早期症状无特异性，因此应在发病早期进行抗原检测、病毒分离、核酸检测和血清学试验，以尽快明确诊断。要注意与其他病毒性发热疾病相鉴别。[2]
埃博拉出血热
与马尔堡出血热在传染源、传播途径、疫区分布等多方面极其相似，通常无融合性皮疹，可通过病原学和血清学检测相鉴别。[9]
肾综合征出血热
有鼠类接触史，临床上有明显的急性肾功能衰竭表现。可通过病原学和血清学检测相鉴别。[9]
新疆出血热
登革出血热
有伊蚊叮咬史，临床表现与马尔堡出血热相似，可通过病原学和血清学检测相鉴别。[9]
拉沙热
疟疾
典型症状为间歇性寒战、高热，继之大汗后缓解，血涂片可找到寄生虫，应用抗疟药治疗有效。[9]
细菌感染
血常规检查通常表现为白细胞升高，血培养可帮助诊断，抗生素治疗有效。[9]
治疗
截至2022年，该病无特效治疗药物。一般采用对症处理和支持疗法。[2]
一般支持治疗
应卧床休息，就地隔离治疗。给予高热量、适量维生素、流食或半流食。补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡。[2]
对症和并发症治疗
有明显出血者应输血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子，预防及控制出血；输注血小板；DIC时用抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物；肾性少尿者，可按急性肾衰竭处理，必要时采取透析疗法；肝功能受损者可给予保肝治疗。抗生素可用于预防感染。[2]
恢复期患者血清治疗
如给早期患者注射恢复期患者血清，可能有效。[2]
预防
控制传染源是预防和控制马尔堡出血热最重要的措施，因此要加强国境卫生检疫，严防该病传入中国。[2]
国境检疫
对来自疫区人员采取严格的检疫措施。各口岸加强健康申报、体温检测、医学巡查等工作，对发现的可疑病例应当实施就地隔离等必要措施。对有明确暴露史者应实施21天的医学观察，进行留验处理，每日监测体温和症状。并立即通知当地辖区卫生计生行政部门开展病人救治和疫情调查处理工作。[4]
要加强入境动物检疫工作，特别是对从疫区输入的灵长类动物要严格检疫。[4]
疫情报告和监测预警
各级各类医疗机构发现疑似病例或确诊病例时，应立即向当地辖区卫生计生行政部门和疾病预防控制中心电话报告，按《传染病信息报告管理规范》（2015版）规定进行传染病网络直报，辖区疾病预防控制中心按照《国家突发公共卫生事件相关信息报告管理工作规范（试行）》的规定通过突发公共卫生事件信息管理系统进行网络直报。[4]
卫生部门和检疫部门要提高警惕，密切注视国际疫情变化，尤其是非洲国家的流行情况，及时掌握疫情的动态信息。[4]
传染源控制
各级各类医疗机构一旦发现疑似马尔堡出血热病例后要立即报告当地辖区疾病预防控制中心，卫生行政部门和疾病预防控制中心尽早掌握疫情并采取必要的防控措施。[4]
病例和接触者管理：对疑似病例及其接触者应就地实施留验医学观察，确诊病例必须在传染病专业医院进行严格隔离治疗，隔离区内采取呼吸防护措施等。[4]防止院内感染：加强个人防护，对病人的排泄物及污染物品均应严格彻底消毒等。[4]
疫苗及预防药物
截至2022年，无马尔堡病毒疫苗或特异性预防药物。[4]
健康宣教
前往马尔堡出血热疫区的旅行者应具备基本防病知识，避免密切接触带毒灵长类动物和病人。到疫区卫生保健机构工作的医务人员应全面了解流行情况和防病知识，避免接触灵长类动物，与可疑病人接触时要采取必要的个人防护措施。离开疫区的人在离开后的21天之内，一旦出现发热性疾病，应立即就医，向医生告知疫区旅行史。[4]
预后
病死率高达20%~90%。体内病毒量高、肝肾等主要脏器功能损害严重者预后差。[2]
历史
1967年8月，德国马尔堡市一家实验室三名工作人员突发高热，伴有腹泻、呕吐、大出血、休克和循环系统衰竭，德国法兰克福和前南斯拉夫的贝尔格莱德也相继发现类似感染病例。该次流行三地共报道31例感染，原发感染25例，其中7例死亡；继发感染6例，无死亡。[8]
原发感染者均在实验室从事与非洲绿猴密切接触的相关工作，如猴体解剖、原代肾细胞培养等，这些实验室使用的非洲绿猴全部来自非洲乌干达基奥加湖地区。继发患者中5人是原发患者的医疗护理及尸检人员，另一人为原发患者的配偶。[8]
为查明病因，科研人员将患者急性期血清和尸检材料接种豚鼠腹腔和进行细胞培养，分离到一种新的病毒，并证实为这次流行疾病的病原体。因在马尔堡发生的病例多，故将该病命名为马尔堡病，后称马尔堡出血热，分离到的病毒命名为马尔堡病毒。[8]
预防性疫苗研究
自从MARV被首次发现以来，科学家们就一直致力于MARV等丝状病毒的疫苗研究，截至2022年，在世界范围内没有任何针对MARV的疫苗获得批准。有三种候选马尔堡疫苗正处于1期临床试验。多个MARV疫苗（腺病毒载体疫苗、DNA疫苗、重组水疱性口炎病毒载体疫苗、病毒样颗粒疫苗）已在非人类灵长类动物中显示出保护作用。[10]
治疗药物研究
参考资料 10
- 马尔堡出血热 — 中国疾病预防控制中心
- 参考 2
- 卫生部关于推荐《马尔堡出血热诊断和治疗方案》的通知 — 中华人民共和国国家卫生健康委员会
- 参考 4
- A98.3马尔堡出血热 — ICD-10 Version:2019
- 1D60.10 马尔堡病毒病 — 用于死因与疾病统计的ICD-11
- 中华人民共和国农业农村部 中华人民共和国海关总署公告第256号 — 中华人民共和国农业农村部
- 参考 8
- 参考 9
- https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMxMjI2EhB6Z215eHp6MjAyMjA0MDIyGghuNG53bGM1bA%3D%3D