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马尔堡病毒（Marburg virus，MbV），[3]是马尔堡病毒病（曾称为马尔堡出血热）的致病菌。该病毒引起的疾病主要有发烧、肌肉疼痛、腹泻、呕吐等症状，某些情况下患者会因为严重出血而死亡。马尔堡病毒病平均死亡率大约为50%，但一些毒性较强的病毒株致命率可能高达88%。[2]
1967年，在德国马尔堡和法兰克福以及塞尔维亚贝尔格莱德同时发生了两起马尔堡病毒引起的大型疫情。随后，安哥拉、刚果民主共和国、肯尼亚、南非和乌干达报告发生了疫情和散发病例。[2]科学家分离得到的病原体是一种前所未见的丝状病毒，并以当时发病最多的马尔堡命名为马尔堡病毒。[6]马尔堡病毒为单股负链RNA病毒。病毒体呈多态性，有时呈分支或盘绕状，盘绕成“U”或“6”形状或环形。病毒颗粒直径为80nm，长度700-1400nm，表面有突起，有包膜。病毒基因组RNA长约19kb，编码7种病毒蛋白。马尔堡病毒暂时仅发现一种血清型。[5]
一般认为其贮存宿主可能是非洲野生灵长类动物，主要以猴类为主。该病毒的传染性极强，与患者或者感染动物密切接触者易成为继发病例，一般潜伏期为3~9天。[3]尚无特效治疗药物。一般采用对症处理和支持疗法，应卧床休息，就地隔离治疗。给高热量、适量维生素流食或半流食。补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡。预防及控制出血，心功能不全者应用强心药物；肾性少尿者，可按急性肾功能衰竭处理；肝功能受损者可给予保肝治疗。抗生素可用来预防感染。马尔堡病毒的检测通常用血常规及生化检查、血清学检测、病原学检测。[5]控制传染源是预防马尔堡病毒重要的措施。[3]
命名
马尔堡病毒首次出现于1967年8月，在德国的马尔堡、法兰克福，和前南斯拉夫的贝尔格拉德，实验室的工作人员感染了一种未知的传染病。当时的31个病人（25名原发感染，6人二次感染）发展为极为严重的症状，最终引起7人死亡。感染源追溯到一批从乌干达运输至三地的非洲绿猴。经过科学家的努力，分离得到的病原体是一种前所未见的丝状病毒，并以当时发病最多的马尔堡命名为马尔堡病毒，由于该病毒引起的病症多为发热及出血，遂将该病毒引起的疾病命名为马尔堡出血热。[6]
历史
马尔堡病毒(Marburg virus，MbV)发现于1967年，[3]当时在德国马尔堡、法兰克福和前南斯拉夫贝尔格莱德，几家疫苗实验室的工作人员在实验中接触一批来自乌干达的非洲绿猴后，同时出现严重出血热症状，有31人发病，其中7人死亡。[5]
1967年8月22日，细菌学家沃尔特曼海姆给6只豚鼠接种了2毫升的血液样本，在接种后第3、4、5天对6只豚鼠的直肠温度进行了测量，发现所有动物的温度都升高到了40°C或更高。然而，与后来的动物传代相比，豚鼠没有表现出严重疾病的迹象。9月中旬，鲁道夫·西格特与同事一起恢复了对豚鼠的实验。他们发现该病原体可以在豚鼠之间传播，并且表现出随着传代而增加的致病性。在第三代，这些动物出现了与人类疾病非常相似的发烧、肝炎和出血性疾病，并在接种后10天内死亡。科学家获得了人类和豚鼠恢复期血清标本，一些血清标本用荧光素标记用于直接IFA（免疫荧光检测技术）。三周后，维尔纳·斯伦茨卡通过IFA检测到感染豚鼠组织中的胞浆内包涵体，提示这是一种病毒感染。随后在这些动物的血液样本用福尔马林灭活，通过开发的新技术，将甲醛化的等离子体直接旋转到电子显微镜的金属网格上，并进行负染色。通过这些方法，马尔堡病毒终于在11月20日被确定。[7]并根据发现地点命名为马尔堡病毒，其所致疾病称为马尔堡出血热。[5]在秘鲁利马举行的第四届拉丁美洲微生物大会（1967年11月26日至12月2日）上，首次向科学界报告了病毒的成功分离和这种病原体的电子显微镜图像，该病原体当时表现出完全未知的结构，随后于1967年12月22日在德国医学杂志上以德语发表，并于1968年1月1日在德国医学月刊上以英语发表。1968年也报道了马尔堡病毒的抗原检测。[7]
1998年至2000年的刚果民主共和国发生第二次大流行，共造成149人感染，123人死亡。第三次流行在2004年10月至2005年4月，安哥拉的威热省共报告了231例病例，其中210例死亡，这是至今为止最大的一次暴发，病死率高达91％，且是第一次发生在城市环境。[5]2009年，在健康埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）中成功分离出传染性马尔堡病毒。这种分离，强烈表明旧大陆果蝠参与了马尔堡病毒的自然维持。需要进一步的研究来确定埃及果蝠是否是马尔堡病毒的实际宿主，或者它们是否通过与另一种动物接触而被感染，因此仅作为中间宿主。[7]2012年第一个埃及果蝠的实验性感染研究进一步深入了解了这些蝙蝠可能参与马尔堡病毒生态。实验感染的蝙蝠出现相对较低的病毒血症，持续至少5天，但仍保持健康，并没有出现任何明显的严重病理。该病毒还在主要器官（肝脏和脾脏）以及可能参与病毒传播的器官（肺、肠、生殖器官、唾液腺、肾脏、膀胱和乳腺）中复制到高滴度。这个实验强烈提示了果蝠作为自然宿主推测的合理性。[7]
形态结构
马尔堡病毒和埃博拉病毒同属丝状病毒科 (Filoviridae)，为单股负链RNA病毒。病毒体呈多态性，有时呈分支或盘绕状，盘绕成“U”或“6”形状或环形。病毒颗粒直径为80nm，长度700-1400nm，表面有突起，有包膜。病毒基因组RNA长约19kb，编码7种病毒蛋白。马尔堡病毒只发现一种血清型。[5]负染色条件下的马尔堡病毒具有多形性特征，病毒颗粒可呈丝状或棒状、眼镜蛇状、球形、分支状形态。病毒颗粒呈现两种染色效果，一种为仅显示病毒表面结构，包括包膜(Membrane)和刺突(Spike)，另外一种为除了显示病毒的表面结构外，还可显示病毒内部的螺旋状核衣壳(Helical nucleocapsid)及其轴心(Axis)结构。[8]从马尔堡病毒感染的细胞中分离出6个亚种，均为反义单链RNA。基因组从3'到5'端含7个开放读码框，分别为独立编码核衣壳蛋白(nucleoprotein，NP)、病毒蛋白(viral protein)、VP24、VP30、VP35、VP40、包膜糖蛋白(glycoprotein，GP)以及聚合酶片段L，其顺序为3'-N-VP35-VP40-GVP30-VP24-L-5'。马尔堡病毒核衣壳结构由脂蛋白形成的20m厚的包膜包裹，包膜上有大的凸起，包绕的螺旋状的核衣壳。其只有一个跨膜蛋白GP，可对宿主靶细胞上的受体进行识别。该蛋白为I型膜蛋白，约220ku，有甲基化和糖基化的N端和O端侧链。跨膜蛋白从胞外途径转运到质膜，参与质膜病毒颗粒脱孢。在高尔基质网内，蛋白水解酶激活分解为2个亚单位GP1和GP2，执行下游功能。[3]
生物学特征
该病毒可在多种组织细胞中生长繁殖，包括Vero细胞、Vero E6细胞和Hela细胞等。马尔堡病毒对热有中度抵抗力，56℃ 30分钟不能完全灭活，但60℃ 1小时感染性丧失。在室温及4℃存放35天其感染性基本不变，-70℃可以长期保存。一定剂量的紫外线、γ射线、次氯酸、酚类、脂溶剂、β-丙内酯等均可灭活。[5]
在组织蛋白酶作用下，病毒发生脱壳进入宿主细胞，包膜蛋白是关键，病毒吸附在细胞膜上，细胞膜内陷，将病毒包裹形成小囊泡，向内移动，通过内吞作用（胞饮作用）进入细胞。转录以负链RNA为模板，在自身携带酶的催化下，发生转录并转译7种蛋白质，最终与负链RNA组装成完整的病毒颗粒。病毒的释放则需要借助基质蛋白VP40，VP40以二聚体的形式存在，这种二聚体结构可以发生重排，组装构建病毒的外壳，促使细胞释放出大量的新病毒。[3]
致病性
马尔堡病毒包膜上含有特异的糖蛋白，可与人体细胞表面的特异性受体结合而进入细胞内进行复制。该病毒可在多种组织细胞中生长、复制，包括恒河猴肾细胞、人羊膜细胞和鸡胚成纤维细胞等原代细胞，以及人宫颈癌细胞系细胞、非洲绿猴肾细胞、幼地鼠肾异倍体细胞等传代细胞。马尔堡病毒的复制对宿主细胞可造成损害，形成空斑病变。对人类有极强的感染性和致病力。[11]
传染源
病毒在自然界中的储存宿主尚不明确。可能是非洲的野生灵长类动物，在非洲的一些蝙蝠体内也发现马尔堡病毒。受病毒感染的动物是重要的传染源。许多灵长类动物都可感染马尔堡病毒，在实验室中许多鼠类也可以被感染。[5]
人类在偶然情况下被感染后可成为重要的传染源。通常先由被感染的非人灵长类动物(如绿猴) 将病毒传染给人，然后再由病人传染给其他人。人不是病毒自然循环中的一部分，只是偶然被感染。马尔堡病毒的传染性极强，症状越重的患者传染性越强，高滴度的病毒血症可持续整个发热期。病毒可广泛分布于患者的各脏器、血液、尿液和一些分泌物中，并因污染环境而引起传播。有研究表明，从恢复期病人病后第80天的眼房水和精液中，仍可分离出病毒。[5]
传播途径
1.接触传播：主要经密切接触传播，即通过接触病死动物和病人的尸体，以及带毒动物和病人的血液、分泌物、排泄物、呕吐物等，经粘膜和破损的皮肤传播。在非洲疫区，因葬礼时接触病人尸体，曾多次引起暴发。通过密切接触也可以造成医院感染和实验室感染。[5]
2.气溶胶传播：通过含该病毒的气溶胶感染实验动物也有报道。[5]
3.注射途径：通过使用被污染的注射器等可造成医源性传播。[5]
4.性传播：曾有报道，病人在临床康复3月内仍可在精液中检出马尔堡病毒，因此存在性传播的可能性。[5]
感染机制
马尔堡病毒进入人体后，首先侵犯树突状细胞和单核吞噬细胞系统，在淋巴系统内播散，通过血行感染肝、脾和其他器官组织。发病机制主要包含以下两方面：[3]
②马尔堡病毒和细胞表面的特异性受体结合，进入细胞内复制，通过病毒蛋白的毒性作用导致细胞凋亡。马尔堡病毒和机体免疫系统相互作用导致细胞的间接损伤。[3]
马尔堡病毒由入侵部扩散至各系统，从而抑制机体固有免疫应答，包括树突状细胞和巨噬细胞对干扰素-α的应答；由于病毒感染，影响了体液的免疫反应；在整个感染过程中产生大量淋巴细胞调亡，导致免疫抑制：受感染的巨噬细胞产生多种介质，细胞因子和趋化因子的释放导致血管功能失调、低血压。[3]
研究表明，MbV侵害多种细胞，特别是免疫系统的巨噬细胞和肝细胞。有研究者认为这些细胞的损害导致毛细血管内的血液倒流入外周器官，从而造成循环系统的崩渍并使人快速死亡。在MbV损害中，内皮通透性增加及毛细血管的受损或许是病理损伤的关键。[3]
易感与高危人群
人类对马尔堡病毒普遍易感。高危人群为经常接触感染动物及病人尸体的人员，以及密切接触病人的亲属和医护人员。发病无明显季节性。[5]
曾在饲养非洲绿猴和黑猩猩的工作人员体内测出病毒抗体，但这些人员未曾发病，说明可能存在隐性感染者；1985-1987年在加蓬、喀麦隆、中非共和国、乍得、刚果、赤道几内亚等几个中部非洲国家对人群随机抽取血液进行检测，发现抗马尔堡病毒抗体的阳性率为0.39%。[5]
潜伏期
一般潜伏期为3~9天，[3]较长的可超过2周。[5]
临床表现
马尔堡出血热潜伏期为3～9日，在此期间病毒可能在淋巴结、脾以及各种器官固定组织中的吞噬细胞内复制。起病急骤，往往伴有严重的头痛和极度的乏力、不适感。肌肉酸痛非常常见。[11]
通常在发病第1日出现高热，体温可以升至38～39℃或更高，随后迅速表现为虚弱。大多数患者约在发病第3日出现严重水样腹泻、腹痛、抽筋、恶心、呕吐，腹泻可持续1周。此阶段患者常面容憔悴、眼睛深陷、表情淡漠以及极度萎靡，面容特征可描述为呈“鬼相”扭曲状。另外，在病程的第5日左右，大多数患者出现全身麻疹样斑丘疹，从面部、躯干开始，向四肢散布；3～4日后皮肤出现鳞片脱屑皮疹，无痒感。许多患者在5~7日内出现严重出血表现，而且经常是多个部位出血，最常波及胃肠道、肝和齿龈，这在大部分死亡病例的回顾分析中更为常见，出血和口咽部病变常预示致死者的预后。重症可出现持续高热、神经系统症状如嗜睡、脑膜刺激征等，有时也可导致精神错乱、谵妄、抽搐，甚至昏迷等，而中枢神经系统症状的轻重也常常反映个体受病毒感染的强弱。死亡通常发生在症状出现之后8~9日，在此之前除严重失血外，患者也常见休克。[11]
该病的急性期一般在15日左右，能够挺过急性期的患者，多半可存活下来，但其恢复较缓慢，常需要数周时间，伴不定时的头痛、胸痛、腹痛和乏力感，有时也伴有关节炎、结膜炎、听力丧失及睾丸炎等。[11]
流行病学史
近期有疫区逗留史，与感染者或感染动物的接触史。[5]
临床表现
实验室检查
实验室诊断可早期采集病人血液和/或皮肤组织活检标本进行马尔堡病毒N蛋白抗原检测（ELISA、免疫荧光法、免疫组化法等）、逆转录PCR检测病毒RNA、病毒分离培养等，并进行血清特异性IgM、IgG抗体检测。以下结果可作为实验室确诊依据：①病毒抗原阳性；②血清特异性IgM抗体阳性；③恢复期血清特异性IgG抗体滴度比急性期有4倍以上增高；④从患者标本中检测出马尔堡病毒RNA；⑤从患者标本中分离到马尔堡病毒。[5]
血常规及生化检查
血常规检查白细胞总数及淋巴细胞减少，周围血象中可见幼稚淋巴细胞；血小板明显减少，于6-12病日降至最低值，有的病例可降至10×109/L；血浆纤维蛋白原减少，纤维蛋白降解产物增加。血沉加快，血清转氨酶升高。发病早期即可检测到蛋白尿。[5]
血清学检测
应用间接免疫荧光试验、ELISA等检测抗马尔堡病毒IgM和IgG抗体。一般IgM抗体在发病后第7 天出现，持续2-3月，单份血清IgM抗体阳性即可诊断。检测急性期和恢复期双份血清IgG抗体，滴度增高4倍以上者也可诊断。[5]
病原学检测
马尔堡病毒高度危险，与活病毒相关实验必须在BSL-4实验室进行。[5]
病毒抗原检测：酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测血清中马尔堡病毒抗原，可用于早期诊断。取皮肤组织活检，应用免疫组化法检测马尔堡病毒抗原。[5]
病毒核酸检测：逆转录PCR检测血清中病毒RNA，可用于早期诊断。[5]
病毒分离培养：接种病人的血液、尿液或咽分泌物等于Vero细胞，进行病毒分离培养和鉴定，阳性者可以诊断。[5]
鉴别诊断
由于马尔堡出血热在发病早期症状无特异性，因此应在发病早期进行抗原检测、病毒分离、核酸检测和血清学试验，以尽快明确诊断。要注意与埃博拉出血热、肾综合征出血热、新疆出血热、拉沙热、登革出血热等其他病毒性出血热进行鉴别。[5]
| 疾病 | 区别 |
|---|---|
| 埃博拉出血热[12] | 典型埃博拉病毒疾病患者表现为急性非特异性症状，例如咳嗽、流鼻涕、寒战、头痛、肌痛、厌食、恶心、呕吐和腹泻。患者通常表现有发热，这是早期命名为埃博拉出血热的原因。患者的体温常常为39~40oC，[12]可通过病原学和血清学检测与之鉴别[11] |
| 流行性出血热[11] | 所致的以啮齿类动物为主要传染源的自然疫源性疾病。该病的主要临床特征为发热、出血、低血压休克及肾脏损害，可通过病原学和血清学检测与之鉴别 |
| 登革出血热[11] | 登革出血热有伊蚊叮咬史，临床表现与马尔堡出血热相似，可通过病原学和血清学检测与之鉴别 |
| 拉沙热[11] | 发病缓慢，早期咽、喉痛，晚期脸肿是其特征，可作疑诊鉴别 |
| 疟疾[11] | 血涂片找到疟原虫即可诊断，抗疟治疗有效 |
治疗原则
尚无特效治疗药物。一般采用对症处理和支持疗法，现有抗病毒药物的疗效有待进一步证实。[5]
一般支持治疗
对症和并发症治疗
预防及控制出血：有明显出血者应输新鲜血，以提供大量正常功能的血小板和凝血因子；血小板数明显减少者，应输血小板；对合并有弥散性血管内凝血者，可用肝素等抗凝药物治疗。心功能不全者应用强心药物；肾性少尿者，可按急性肾功能衰竭处理，限制入液量，应用利尿剂，保持电解质和酸碱平衡，必要时采取透析疗法；肝功能受损者可给予保肝治疗。抗生素可用来预防感染。[5]
恢复期病人血清治疗
如给早期病人注射恢复期患者的血清，可能有效。[5]
预防
虽然已有多种核酸和多肽疫苗正在研发中，如采用马尔堡病毒糖蛋白为病毒表面颗粒抗原、用灭活的马尔堡病毒和马尔堡病毒糖蛋白颗粒作为疫苗注射，对马尔堡病毒感染有明显的免疫和防止感染作用。但仍未有针对马尔堡病毒的疫苗上市。[3]
控制传染源是预防马尔堡病毒重要的措施。其中，切断疫区动物，灵长类野生动物和人员来源的接触传播途径显得尤为重要，如尽量避免与疫区来源的动物接触、不食用野生动物、同时对来自疫区的人员和灵长类野生动物严格实施检疫，发现疑似患者应立即在专业机构进行严格隔离和消毒，同时进一步持续监测与患者有过亲密接触的人3周，若有疑似症状则立即采取隔离，扩大监测范围。[3]
在疫区因感染马尔堡病毒就诊时，应尽可能使用一次性医疗器具：医生和院内其他疾病患者，应尽可能做好防护，如佩戴口罩、手套等，直接接触患者的医护人员需提高防护等级，除口罩和手套之外，还需佩戴护目镜、防护服等个人防护用具。野生动物、家养动物或实验用动物一旦发生疑似病例，应立即全部捕杀和焚毁，并对有关房舍进行彻底消毒。[3]
流行病学
根据WHO的统计数据，2005年安哥拉的马尔堡病毒度情死亡最为严重，将近90%的患者死亡。从该病的流行情况来看，所有人对马尔堡出血热都普遍易感。马尔堡病毒最容易感染儿童，在非洲，有约75%病例发生在5岁以下儿童，成人感染者大多为与儿童患者密切接触的亲属和医护人员。人在感染2周后可产生中和抗体，从而获得免疫力，但能持续多长时间尚不清楚。除此之外，该病毒还具有明显的地理流行病学特征，主要在非洲的一些国家的地区流行。但血清学调查发现中非共和国、尼日利亚、利比亚也有该病感染病例，美国、加拿大等国也有该病流行的血清学证据。[3]
2014年10月7日，根据乌卫生部发布的消息称，与马尔堡病毒感染死亡者亲密接触的人中，有8人出现症状，另外，乌卫生部在密切接触死者名单中，增加了17人，截止6日为止，处于医学观察的人数达到97人。[13]
当地时间2021年8月10日，西非国家几内亚证实，该国东南部发现了首例马尔堡出血热确诊的死亡病例。[14]
当地时间2022年7月17日，加纳卫生部门表示，加纳正式确认报告两例感染马尔堡病毒的病例。[15]9月16日，加纳卫生部宣布该国马尔堡病毒病疫情结束。[16]
参考资料 17
- 危险之美:显微镜下的致命病菌和病毒 — 科学网
- 马尔堡病毒病 — 世界卫生组织
- 参考 3
- Marburg virus — ICTV
- 马尔堡出血热预防控制技术指南 — 中国疾病预防控制中心
- 马尔堡病毒:毒力与埃博拉病毒媲美的病毒 — 中国科学院武汉病毒研究所
- 致命的马尔堡病毒 — 华山感染
- https://kns.cnki.net/kcms2/article/abstract?v=G5Hy7WP7MHPzGp12qCVhkUSw3ftP9U_SWmPU6mRxuvZgEIOXURhwBCY0j6wGaFiiM1Ag3Vskxv7cS816eMMCRntA7sLyCAT8L5jskoiH323U-HuGmaCB5T4zuF7CpbAVBubsYG8X2k8=&uniplatform=NZKPT&language=CHS
- 马尔堡病毒 — 科学网
- 新物质有望阻止致命马尔堡病毒传播 — 科学网
- 参考 11
- 参考 12
- 乌干达出现8名马尔堡病毒疑似感染者 — 环球网
- 马尔堡病毒死亡案例首现几内亚，致死率可达88%_World湃_澎湃新闻-The Paper — 澎湃新闻
- 加纳报告2例马尔堡病毒感染病例 — 今日头条
- 加纳宣布马尔堡病毒病疫情结束 — 今日头条
- 赤道几内亚新增8例马尔堡病毒感染病例 — 环球网