瑞德西韦

瑞德西韦（Remdesivir）是一种抗病毒药物^[1]，对丝状病毒、副粘病毒、肺炎病毒、直角皮层病毒等均有较强的活性，对包括奥密克戎在内的各种新型冠状病毒的变异株有较好的抑制活性^[2]。用于治疗成人和儿童（年龄在28天以上、体重至少3kg以上）的新型冠状病毒感染，包括住院患者和有轻中度症状并有进展为重症（包括住院或死亡）的高风险非住院患者^[1]。

瑞德西韦最常见的不良反应是恶心、ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草转氨酶）升高，不良反应发生率大于5%^[1]；严重的不良反应是癫痫和心率下降^[1]。对瑞德西韦或产品中任何成分有临床显著超敏反应史的患者应该禁用该药^[1]。

瑞德西韦由美国吉利德科学公司于2012年研发^[3]，主要剂型为注射剂^[1]，2020年10月22日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了瑞德西韦的新药申请，成功上市^[4]，该药未在中国上市^[5]。2022年4月22日，世界卫生组织（WHO）建议对住院风险较高的轻度或中度的新型冠状病毒感染（COVID-19）患者使用瑞德西韦^[6]。

用于治疗成人和儿童（年龄在28天以上、体重至少3kg以上）的新型冠状病毒感染（COVID-19），包括^[1]：

住院患者^[1]；

有轻中度症状并有进展为重症（包括住院或死亡）的高风险非住院患者^[1]。

推荐剂量：

体重至少40kg的成人和儿童患者：静脉输注，第1日给予200mg的单次负荷剂量，之后从第2日开始给予100mg/d的维持剂量^[1]；28日龄及以上，体重3~40kg的儿童患者：静脉输注，第1日给予5mg/kg的单次负荷剂量，之后从第2日开始给予2.5mg/kg/d的维持剂量^[1]。

住院患者：确诊有症状的新冠肺炎后应尽快开始瑞德西韦的治疗过程^[1]。

对于需要有创机械通气和/或ECMO（体外膜氧合）的住院患者，建议的总治疗时间为10天^[1]；对于不需要有创机械通气和/或ECMO的住院患者，建议治疗时间为5天。如果患者没有表现出临床改善，治疗可再延长最多5天，总治疗持续时间最多为10天^[1]。

非住院患者：

在诊断出有症状的新型冠状病毒感染后，应在症状出现后7天内尽快开始瑞德西韦的治疗^[1]；对于诊断为轻度至中度新型冠状病毒感染的，且有很高风险进展为重症（包括住院或死亡）的非住院患者，建议的总治疗时间为3天^[1]。

输注时间：静脉滴注时间在30min~120min内^[1]。

注射用：100mg冻干粉^[1]；

注射液：100mg/20mL（5mg/mL）^[1]。

瑞德西韦属于RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂类抗病毒药物，具有广谱的抗RNA病毒活性，瑞德西韦对一系列RNA病毒家族，如丝状病毒、副粘病毒、肺炎病毒、直角皮层病毒等均有较强的活性，对包括奥密克戎在内的各种新型冠状病毒的变异株有较好的抑制活性^[2]。瑞德西韦是一种前体药物，本身无抗病毒活性，进入人体后，瑞德西韦被靶细胞摄入并被胞内酶系水解，磷酰胺键和磷酯zhǐ键断裂后释放出瑞德西韦单磷酸（RMP）的结构片段，RMP在体内发生连续的磷酸化，代谢生成瑞德西韦三磷酸（RTP，代号GS-443902），因RTP与腺嘌呤核苷gān三磷酸（ATP）的结构类似，被新表达的病毒RdRp错误识别，掺入到新合成的病毒RNA后阻断其复制过程，达到治疗目的^[2]。

消化系统：最常见的不良反应（发生率大于5%）为恶心、ALT（谷丙转氨酶）和AST（谷草转氨酶）升高，此外还有腹痛、腹泻、胆红素升高等^[1]；血液系统：血红蛋白减低、淋巴细胞减少、凝血酶原时间增加^[1]；内分泌系统：血糖升高、尿酸升高、电解质异常（如血钠升高、血钙升高、血钾减低）^[1]；泌尿系统：肌酐值升高、急性肾损伤、蛋白尿^[1]；过敏反应：输液相关反应如皮疹、注射部位红斑^[1]。

癫痫发作^[1]；

心率下降^[1]。

人类没有急性过量的经验。过量用药的治疗应包括一般的支持性措施，包括监测生命体征和观察患者的临床状态。对于过量的药物并没有特别的解毒剂，瑞德西韦不能通过血液透析有效地去除^[1]。

不推荐该药和磷酸氯喹kuí或硫酸羟基氯喹同时使用，有降低瑞德西韦抗病毒疗效的风险^[1]。

妊娠期妇女：未发现瑞德西韦在妊娠中期和晚期的暴露与药物相关的重大出生缺陷、流产或对母体及胎儿不良结局的风险有相关性；没有足够的妊娠数据来评估妊娠早期瑞德西韦的暴露风险^[1]；哺乳期妇女：有病例报告描述了人乳汁中存在瑞德西韦和活性代谢物GS-441524；来自药物警戒报告的数据（n=11）未表明通过母乳暴露于瑞德西韦及其代谢物对母乳喂养婴儿产生不良影响；应同时考虑母乳喂养对婴儿发育和健康的益处、母亲对瑞德西韦的临床需求，以及瑞德西韦或母亲基础疾病对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响，患有COVID-19的人应按照临床指南进行母乳喂养，以避免婴儿暴露于COVID-19^[1]；儿童：没有瑞德西韦在28日龄以下、体重小于3kg的儿童患者中的安全性和有效性数据；无严重肾功能不全儿童患者的数据，但当静脉给药时，瑞德西韦及其代谢物可通过肾小球滤过清除，所以当给肾功能损伤的儿童患者时，可能导致较高的药物暴露^[1]；老年：65岁以上患者无需调整剂量。但老年人的肝肾、心脏功能减退、或伴随其他药物治疗的比例较高，接受瑞德西韦输注液治疗应谨慎，需要加强监测^[1]；肝功能异常：对于轻度、中度或重度肝损害患者，不建议调整瑞德西韦的剂量^[1]；肾功能异常：对于任何程度的肾损害患者（包括透析患者），不建议调整瑞德西韦的剂量^[1]。

对瑞德西韦或产品中任何成分有临床显著超敏反应史的患者应该禁用该药^[1]。

过敏反应：包括输液相关反应和过敏反应。大多数发生在1小时内，体征和症状可能包括低血压、高血压、心动过速、心动过缓、缺氧、发烧、呼吸困难、气喘、血管性水肿、皮疹、恶心、出汗和颤抖。在输注过程中和输注后至少1小时监测患者，如果出现临床显著过敏反应的体征和症状，立即停止用药，并开始适当的治疗^[1]；转氨酶升高的风险增加：在所有患者开始瑞德西韦治疗前和接受瑞德西韦治疗时进行肝脏实验室检查：①若ALT>10倍正常值上限，则考虑停用瑞德西韦；②如果ALT升高伴有肝炎的体征或症状，则停用瑞德西韦^[1]；瑞德西韦需要静脉输注，不能通过其他任何途径给药^[1]；注射用瑞德西韦（100mg冻干粉瓶）在用0.9%氯化钠注射液稀释前，必须用无菌注射用水配制；不要将配制好的稀释溶液与任何其他药物同时给药，除0.9%氯化钠注射液外的静脉溶液和瑞德西韦的相容性尚不清楚^[1]；在输注过程中对患者进行监测，并在输注后至少1小时内观察患者是否有过敏反应的体征和症状^[1]；只有在医疗保健提供者能立即获得药物来治疗严重输液或过敏反应，以及能在必要时激活紧急医疗系统（EMS）的情况下使用瑞德西韦^[1]。

2021年6月10日，国家药品监督管理局发布药物警戒快讯第5期《加拿大评估瑞德西韦的急性肾损伤和急性肾衰竭的潜在风险》，提示加拿大卫生部发布了关于瑞德西韦的急性肾损伤（AKI）和急性肾衰竭（ARF）潜在风险的评估结果，根据加拿大卫生部对资料的审查，无法确定使用瑞德西韦与AKI/ARF风险之间的直接关联^[7]。2021年10月14日，国家药品监督管理局发布药物警戒快讯第9期《加拿大警示瑞德西韦窦性心动过缓的潜在风险》，提示2021年8月18日加拿大卫生部对瑞德西韦的窦性心动过缓的潜在风险进行评估，得出结论认为瑞德西韦的使用与窦性心动过缓风险之间可能存在联系^[8]。

2012年，美国吉利德科学公司发现了一种代号为GS-441524（瑞德西韦的代谢产物）的小分子，能够高效抑制丙型肝炎病毒、甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、SARS-CoV（引起严重急性呼吸综合征的冠状病毒）等多种RNA病毒^[3]。2017年6月，由Ralph Baric领导的团队发现瑞德西韦可剂量依赖性地抑制SARS-CoV和MERS-CoV（引起中东呼吸综合征的冠状病毒）在体外肺模型内的复制^[9]。2018年11月20日至2019年8月9日，瑞德西韦在抗埃博拉病毒方面的多中心随机对照Ⅲ期临床试验在非洲国家刚果（金）展开，结果显示瑞德西韦组患者28d病死率为53%，明显高于对照组，推测病毒核酸转阴的中位时间超过28d，提示瑞德西韦的抗埃博拉病毒疗效并不理想，遂未继续进行深入研究^[10]。

2020年1月31日权威医学期刊N Engl J Med报道了美国第一例新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的诊疗过程，患者接受了瑞德西韦的静脉输注后临床症状得到改善，不再需要吸氧，肺部体征好转，除了干咳和流鼻涕外其他症状缓解^[11]。

2020年2月6日，瑞德西韦在中国的临床试验在武汉启动，由中日友好医院和中国医学科学院药物研究所牵头，研究在武汉金银潭医院等多家医院进行，拟入组新型冠状病毒感染引起的肺炎患者761例^[12]。

2020年2月27日，吉利德科学公司发布公告宣布启动两项针对瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的三期临床试验，包括在中国湖北省开展的由中日友好医院负责的临床试验以及在美国由国家过敏和传染病研究所主导的临床试验^[13]。2020年世界顶级医学期刊柳叶刀在线发表了王辰、曹彬团队针对新冠肺炎重症患者的随机、双盲、安慰剂对照多中心试验结果。该研究显示，与安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗并不能加快重症患者的恢复速度，也未能减少死亡。但患者可更快获临床改善^[14]。

2020年8月28日，吉利德科学宣布，美国食品药品管理局（FDA）扩大了在研抗病毒药物Veklury®（瑞德西韦）的紧急使用授权（EUA）范围，在之前授权用于治疗新型冠状病毒肺炎重症住院患者的基础上，进一步授权用于治疗所有新型冠状病毒肺炎的住院患者^[13]。

2021年12月1日，吉利德科学发布了《关于瑞德西韦和SARS-CoV-2奥密克戎变异株的声明》称，对SARS-CoV-2奥密克戎变异株的现有遗传学信息进行了分析，结果发现与之前变异毒株相比，病毒RNA聚合酶中并未发现新的普遍突变。这提示瑞德西韦仍对奥密克戎变异株具有活性^[13]。

2020年7月10日，澳大利亚医疗用品管理局（TGA）临时批准了吉利德的瑞德西韦用于重症住院COVID-19成人和青少年患者，成为澳大利亚获批的首个COVID-19治疗药物^[16]。2020年10月22日，FDA批准了瑞德西韦的新药申请，成功上市，用于成人和儿童（12岁及以上，体重至少40kg）的COVID-19住院患者的治疗^[4]。瑞德西韦虽然已经上市，但是其临床试验数据依然存在争议，由世界卫生组织（WHO）组织的团结试验（solidarity trial，NCT04315948）未能证实其临床效果。在团结试验方案中，对来自全球30个国家的超过11000例患者进行了随机分组，其中2750例接受瑞德西韦治疗，以总体死亡率、通气时间及住院时间等作为主要观察终点，结果瑞德西韦组均未显著改善^[2]。

2022年1月21日，FDA批准扩大了瑞德西韦的适应证，用于治疗具有进展为重度COVID-19（包括住院或死亡）风险的高危非住院成人与青少年患者（2岁及以上，体重至少40kg）^[4]。

2022年4月1日，美国国立卫生研究院官方网站发布《新型冠状病毒肺炎治疗指南》：①对轻症患者，优先推荐使用辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片组合包装和吉利德科学公司的瑞德西韦；②对重症患者，优先推荐使用瑞德西韦，同时规定了瑞德西韦的临床使用剂量^[17]。

2022年4月22日，在一项新的临床试验数据公布后，世界卫生组织（WHO）建议对住院风险较高的轻度或中度COVID-19患者使用瑞德西韦^[6]。2022年4月25日，吉利德科学宣布，基于一项2/3期临床试验数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Veklury®（瑞德西韦）的补充新药申请，用于治疗年龄在28天以上、体重至少3公斤的COVID-19儿童患者，包括COVID-19住院儿童患者以及轻中度COVID-19且具有进展为重症（包括住院或死亡）风险的儿童患者^[13]。

吉利德公司于2011年7月22日提出发明专利申请（公开号为WO2012012776A1），这是瑞德西韦最早的化合物专利，专利名称为《用于治疗副黏病毒科病毒感染的方法和化合物》，并通过PCT（国际专利合作条约）途径在多个国家获得授权^[20]。在中国的申请号为CN201180035776.1，于2015年11月25日公告授权^[21]。在2011年之后，在吉利德公司陆续公开的专利中，涉及了瑞德西韦用于多种病毒感染治疗的相关化合物、药物组合物及其相关制备方法、病毒感染治疗方法等内容，包括化合物结构、化合物及其药物组合物制备方法、合成、晶型、制剂等的保护，这些专利技术内容反映出瑞德西韦化合物可作为潜在的治疗丝状病毒科病毒（马尔堡病毒、埃博拉病毒和Cueva病毒等）、沙粒病毒科病毒（拉沙病毒和胡宁病毒等）、冠状病毒科病毒（SARS、MERS病毒等）、黄病毒科病毒（寨卡病毒等）和副粘病毒科病毒感染的诸多疾病治疗药物，体现出了其广谱抗病毒性的潜力^[22]。2015年10月29日，吉利德科学公司在美国提出专利申请，专利号为US-9724360-B2，专利名称为《治疗丝状病毒科病毒感染的方法》，提供了关于瑞德西韦用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物、方法和药物组合物，该专利于2017年7月19日获得授权，有效期至2037年7月19日^[23]。2015年10月29日，吉利德公司提出专利申请，申请号为CN201580059613.5，名称为《制备核糖核苷的方法》，提供了制备用于治疗丝状病毒科（Filoviridae）病毒感染的化合物和药物组合物的方法。所提供的化合物、组合物和方法特别适用于治疗马尔堡病毒、埃博拉病毒和弯曲病毒，该项专利在美国的同族专利号为US2016361330A1^[21]。2018年4月27日，吉利德公司向中国提出发明专利申请，申请号为CN201880028988.9，专利名称为《(S)-2-(((S)-(((2R，3S，4R，5R)-5-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰基-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式》，这项关于瑞德西韦的发明专利于2022年10月4日获得授权^[24]。