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早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），[2]指女性在40岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、卵泡刺激素（FSH）>25U/L、雌激素水平波动性下降。POI发病率为1%-4%。[3]
根据是否曾有自发月经，POI分为原发性POI和继发性POI；病因尚不明确的POI为特发性POI。遗传因素、免疫因素、感染因素、医源性因素、环境因素及不良生活方式为该病主要病因。临床上，POI主要有月经改变、生育力降低或不孕、有雌激素水平降低的表现及其他伴随症状，原发性POI存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常；继发性POI患者的一般体格、体重、第二性征正常。需结合临床表现、相关病因及基础生殖激素检查、盆腔B超检查、染色体和（或）基因检测等辅助检查予以诊断。确诊后，可通过一般管理、激素补充治疗、非激素治疗、长期健康管理及生育治疗等手段开展治疗。[3]
2015年，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）发表了《POI处理指南》，提出POI全称是“早发性卵巢功能不全”。[6]2016年12月，中华医学会妇产科学分会绝经学组发表《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》，对POI和POF的概念做出明确规定。[7]
卵巢储备功能减退（DOR）
指由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能减退所引起的生育力下降，无40岁以下的年龄限制。常伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、卵泡刺激素（FSH）水平升高及卵巢的窦卵泡数（AFC）减少。[3]
卵巢早衰（POF）
指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段。[3]
分型
根据是否曾有自发月经，分为原发性POI和继发性POI。半数以上的POI患者病因尚不明确，为特发性POI。[3]
X染色体异常和基因缺陷
如Turner综合征、脆性X综合征、X染色体嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X染色体-常染色体易位等。已有报道的X染色体相关POI候选基因有：FMR1/FRAXA、XIST、DlA、ZFX、FMR2/FRAXE、AT2R、FSHPRH1、DFFRX、SOX、BMP15、PGRMC1、AR等基因。[3]
生殖有关的酶基因突变
卵巢功能相关的基因突变
FSHR、GDF9、FIGLA、NOBOX、NR5A1、GPR3等基因。其中FSHR基因与激素合成相关；GDF9属于卵泡发育相关的转化因子，调节颗粒细胞的生长分化，参与卵泡发育；FIGLA、NOBOX和NR5A1属于卵泡发育特异性转录因子；GPR3基因主要在卵母细胞中表达，在卵泡中维持减数分裂停滞。[3]
DNA（脱氧核糖核酸）损伤修复及同源重组相关的基因突变
MSH4、MSH5、MCM8和MCM9、HFM1、STAG3、SYCE1、BRCA等基因。MSH4和MSH5基因均属于DNA错配修复基因家族，参与减数分裂进程中联会复合体的组装及染色体重组。MCM8和MCM9基因是高度保守的微型染色体维持蛋白家族的成员，是与双链DNA断裂的同源重组和修复密切相关的基因。HFM1是ATP（三磷酸腺苷）依赖的DNA解旋酶，HFM1基因缺失的雌性小鼠卵泡数量显著减少。STAG3基因是编码减数分裂特异性黏合蛋白的基因之一，在姊妹染色单体正确连接中起关键作用。SYCE1基因是编码联会复合体蛋白的重要组成，SYCE1基因缺失的小鼠不孕，性腺较小，卵巢内缺乏明显的卵泡。[3]
常染色体重排
在散发性POI患者中有常染色体罗伯逊易位和相互易位的报道，但尚未发现常染色体的特定区域与POI发病相关的确切证据。[3]
免疫因素
自身免疫功能紊乱可引起卵巢功能损伤而导致POI。4%-30%的POI患者合并自身免疫性疾病，以桥本甲状腺炎最常见，其次为Addison病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力等。POI常被认为是全身多腺体综合征的一部分。[3]
自身免疫性肾上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%-80%，且与自身免疫性淋巴细胞性卵巢炎密切相关。自身免疫性甲状腺疾病约占免疫性POI的14%-27%。此外，类固醇合成酶抗体、促性腺激素及其受体的抗体、透明带和卵母细胞的抗体均可能与POI的发生有关。[3]
感染因素
医源性因素
因女性患有疾病所采取的化疗、放疗及手术治疗均可导致医源性POI的发生。化疗所致卵巢损伤的程度取决于化疗药物的类型、累积药物剂量、前期卵巢储备和治疗时的年龄，其中烷化剂风险最高。放疗引起的POI由患者的年龄、放射剂量及区域所决定。部分盆腔手术（如子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术及子宫动脉栓塞术）可能会损伤卵巢功能，一些影响卵巢血运或引起炎症的医源性因素均可能引起卵巢功能损害和永久性的卵巢衰竭。[3]
环境因素及不良生活方式
环境中存在的某些化学、物理及生物因素会对女性的卵巢功能产生有害影响而损伤卵巢功能，多种环境内分泌干扰物（EDC），如：有机磷类、有机氯类和拟除虫菊酯类等农业杀虫剂，双酚A（BPA）、邻苯二甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、多氯联苯及全氟烷基类化合物等有机化合物，均会对卵巢功能产生不利影响。此外，女性吸烟等不良生活方式及反复染发也可能是绝经年龄提前的危险因素。[3]
流行病学
POI的发病率为1%-4%，全球POI发病率的分析显示为3.7%，[3]在中国约为2.8%。在原发闭经妇女中发生率为10%-28%，继发性闭经中为4%-18%。不同年龄月经停闭发生情况不同：18-25岁为1/10000，25-35岁为1/1000，35-40岁为1/100。[8]
POI患病率因种族而异，并与社会经济状态（包括家庭收入、受教育程度)呈负相关。此外，POI发病患者亲属的患病率为正常人的6倍，[8]该病在遗传学上具有高度异质性，有阳性家族史者约占10%（5.0%-37.5%）；[3]POI患者自然妊娠率为5%-10%；因雌激素缺乏引起的骨丢失发生率为2%-3%/年。[8]
月经改变
原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随著卵巢功能的衰退，可先后出现月经周期缩短或不规律、经量减少、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年时间，临床异质性较高。少数患者可出现无征兆的月经突然终止。[3]
生育力降低或不孕
在卵巢储备功能下降的初期，由于偶发排卵，仍有5%~10%的自然妊娠机会，但流产和胎儿染色体异常的风险明显增加。即使应用辅助生殖技术（ART）进行生育治疗，但获卵数较少，周期取消率较高，临床妊娠率低。[3]
雌激素水平降低的表现
其他伴随症状
体征
原发性POI存在生殖器官和第二性征发育不良，体态和身高发育异常，如：Turner综合征表现为第二性征不发育、身材矮小，肘外翻、蹼颈、发际线偏低等；妇科检查时为外阴阴道呈低雌激素表现，黏膜菲薄，弹性差，皱襞减少，阴毛稀少，子宫较小。继发性POI患者的一般体格、体重、第二性征正常，也可有乳腺萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩等表现，妇科检查时子宫大小无明显变化。[3]
诊断标准
年龄<40岁。[3]月经稀发或停经4个月以上。[3]血清基础FSH>25U/L（至少2次，间隔>4周）。[3]
病因学诊断
结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、感染性、医源性、特发性等POI的病因学诊断。[3]
基础生殖激素检查
FSH>25U/L（在月经周期的第2~4天，或闭经时检测，2次检测间隔4周以上）；血清抗苗勒管激素（AMH）≤7.85pmol/L（即1.1ng/ml），青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2个标准差，可提示POI的风险增加。[3]
盆腔B超检查
染色体和（或）基因检测
非医源性POI患者均建议行染色体检测。有条件时可应用全基因组关联分析（GWAS）或二代测序（NGS）技术，识别与POI相关的基因突变。[3]
免疫学检查
部分POI患者伴发自身免疫性疾病，因此在诊断时应同时进行有关的自身免疫性疾病的筛查，如21-羟化酶抗体、肾上腺相关抗体及甲状腺相关抗体等。尚无充分证据显示卵巢相关抗体与POI发病的关联性，不必常规检查。[3]
卵巢活检
对于鉴别POI与卵巢抵抗综合征（ROS）时卵巢活检有一定的意义，但因创伤性，临床应用受到限制。[3]
多囊卵巢综合征（PCOS）
以稀发排卵或无排卵及高雄激素为特征，临床表现为月经异常、多毛、不孕及肥胖等。实验室检查血FSH水平正常或偏低、睾酮和硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）水平轻度增高、伴有不同程度的胰岛素抵抗。盆腔超声检查显示1侧或双侧卵巢的多囊样改变。LH（促黄体生成素）/FSH比值≥2常见于非肥胖型PCOS患者。PCOS患者AMH水平常明显增高（但正常值尚无统一标准）。[3]
体质性青春期发育延迟（CDGP）
为一种暂时性、单纯性青春期发育延迟，主要表现为青春期身材矮小、无第二性征发育，检查骨龄、身高、年龄和促性腺激素水平一致，且均落后于同年龄女性。可能为遗传或环境因素使下丘脑-垂体-性腺轴暂未被启动。[3]
MRKH综合征
表现为原发性闭经，盆腔检查为始基子宫或无子宫无阴道。系副中肾管发育障碍引起的先天性畸形，可能与基因突变或半乳糖代谢异常相关。患者的染色体核型正常，FSH等生殖激素水平正常，外生殖器、输卵管、卵巢及女性第二性征发育均正常。[3]
雄激素不敏感综合征
患者的染色体核型为46,XY，但X染色体上的AR基因缺陷。性腺为睾丸，位于腹腔内、腹股沟或大阴唇内。睾酮水平在正常男性范围，但靶细胞受体受损，睾酮转化为雌激素，故表型为女性。阴道仅发育呈一浅凹或为盲端，子宫体和子宫颈未发育。阴毛、腋毛稀少或缺失。[3]
卵巢抵抗综合征（ROS）
主要表现为原发性闭经，第二性征存在。内源性促性腺激素水平升高，特别是FSH水平升高。AMH水平接近同龄女性的平均水平。盆腔超声检查显示卵巢大小及卵泡数在正常范围，但卵巢对外源性促性腺激素呈低反应或无反应。[3]
下丘脑性闭经
垂体性闭经
腺垂体器质性病变或功能失调，影响促性腺激素分泌，进而影响卵巢排卵而引起闭经，FSH和LH水平低。常见于Sheehan综合征、垂体肿瘤、空蝶鞍综合征等。[3]
子宫性闭经
感染、创伤导致宫腔粘连，进而引起月经异常或闭经。FSH等生殖激素水平正常。常见于Asherman综合征等。[3]
治疗
主要措施是对症处理，治疗原则为：调整月经，缓解症状，提高生命质量，解决生育难题，减少长期健康问题及远期并发症。[3]
遗传咨询与指导
根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，为制定POI患者的生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。具体包括对有POI家族史或早绝经家族史的女性，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因；对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育，或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。[3]
缓解心理压力
调整生活方式
激素补充治疗（HRT）
| 原发性POI | 继发性POI | |
|---|---|---|
| 时机 | 早期诊断的POI患者，推荐在11~12岁时开始低剂量的雌激素治疗；对诊断较晚者，可权衡生长潜能和性发育的情况后，采取个体化治疗 | 在无禁忌证、评估慎用情况的基础上，尽早开始HRT |
| 持续性 | 鼓励持续治疗至女性平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后参考绝经激素治疗（MHT）方案继续进行治疗 | 鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，即50岁左右。之后可参考绝经后的MHT方案进行管理 |
| 治疗前评估 | / | 1. 排除禁忌证：已知或怀疑妊娠，原因不明的阴道流血，已知或可疑患乳腺癌，已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤，最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重肝肾功能不全等 2. 评估慎用情况：恶性肿瘤，心脑血管疾病，血栓形成倾向，子宫肌瘤，子宫内膜异位症，系统性红斑狼疮，胆道疾病，哮喘等 |
| 剂型 | 雌激素剂型主要为经皮和口服雌激素。其中经皮雌激素因不经过肝脏代谢，是较好的激素补充药物。应用较多的口服雌激素为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。尽量避免应用口服避孕药诱导青春期发育 | 雌激素剂型主要为经皮、口服及经阴道。其中经皮雌激素的血栓风险较低，而口服雌激素对糖脂代谢更有益，口服药物主要为戊酸雌二醇或17β-雌二醇。乙炔雌二醇是合成雌激素，常见于复方口服避孕药中，血栓形成风险高于天然雌激素，因此一般仅适用于有避孕需求患者的短期使用。阴道用雌激素主要作为全身用药时的辅助用药，以改善局部症状。孕激素选择则优先推荐天然或接近天然的制剂，如微粒化黄体酮或地屈孕酮 |
| 剂量及疗程 | 开始为小剂量（成人生理剂量的1/8-1/4），然后每6个月增加1次剂量，2-3年后逐步达到成人生理剂量。若开始治疗时年龄已经偏大、更接近于成年，增至成人生理剂量的过程可适当缩短。为维持POI患者正常的乳腺和子宫发育，推荐开始雌激素治疗2年后或有突破性出血发生时，考虑加用孕激素，即推荐雌孕激素序贯治疗，模拟自然周期 | 1. 单纯雌激素治疗：适用于已切除子宫的POI患者。推荐剂量是：17β-雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2mg/d、雌二醇凝胶 1.5mg/d或半水合雌二醇皮贴50μg/d，连续应用 2. 雌孕激素序贯治疗：适用于有完整子宫、仍希望有月经样出血的POI患者。在使用雌激素的基础上，每周期加用孕激素10-14d。按雌激素的应用时间又分为周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素2-7d，后者连续应用雌激素。 雌激素的推荐：17β-雌二醇2mg/d、戊酸雌二醇2mg/d、雌二醇凝胶1.5 mg/d或半水合雌二醇皮贴50μg/d（应根据患者的具体情况个体化调整）。 孕激素多采用：地屈孕酮10mg/d或微粒化黄体酮胶丸100-300mg/d。也可采用复方制剂，如雌二醇片-雌二醇地屈孕酮片（每盒28片，前14片每片含1mg或2mg17β-雌二醇，后14片每片含1mg或2mg17β-雌二醇+10mg地屈孕酮）。由于序贯治疗方案相对复杂，复方制剂的依从性明显好于单药的配伍，鼓励采用复方制剂，POI患者更建议应用2mg的雌激素剂量 3. 雌孕激素连续联合用药：由于POI患者通常较年轻，且需要的雌激素量高于绝经后女性，易发生突破性出血，一般不采用雌孕激素连续联合方案进行HRT 4. 阴道局部雌激素的应用：仅在改善泌尿生殖道萎缩症状时，以及对肿瘤手术、盆腔放疗、化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，或医源性原因导致的POI、有全身使用HRT禁忌者，可考虑阴道局部用药。若全身用药后阴道局部仍有症状，也可以在全身用药时辅助阴道局部用药。 用药方法：阴道用药，每日1次，连续使用。2周症状缓解后，改为每周用药2-3次。阴道局部应用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚无资料提示药物长期（>1年）局部应用的全身安全性。长期单独应用者应监测子宫内膜的情况 |
| 随访 | 治疗过程中需注意监测生长发育和乳腺、外阴、子宫的情况，注意监测血压、肝功能、血脂及凝血功能等。在HRT期间，不建议常规监测FSH及LH水平 | 治疗期间需每年定期随访，以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应，必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型 |
资料来源[3]
植物类药物
植物雌激素
中医药
中成药包括坤泰胶囊等，其他包括针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等。[3]
其他
骨健康
常见的与POI相关的可改变的低骨量危险因素包括：发病年龄<20岁、吸烟、缺乏锻炼、体重指数（BMI）低、血清钙和维生素D水平低、未定期HRT或POI诊断延迟1年进而推迟雌激素补充治疗等。POI骨健康的评估包括临床危险因素的评估，生化检查血清维生素D和钙水平，以及双能X线吸收法骨密度检测（DEXA）。通过宣教督促患者改变与POI相关的可改变的低骨量危险因素，如戒烟、增强锻炼、维持适宜体重指数、补充钙剂及维生素D等。[3]
心血管代谢健康
POI的低雌激素水平与多种心血管危险因素相关，包括血管内皮功能障碍、血脂异常、胰岛素抵抗及代谢综合征。与自然绝经女性相比，POI患者患心血管疾病（如冠心病或中风）的风险更高，早期死亡的风险增加。临床应重视心血管疾病风险的评估，应定期监测血压、体重、血脂、空腹血糖和糖化血红蛋白等，对心血管疾病的风险因素进行有针对性的指导。建议POI患者早筛查、早发现血糖异常，尽早开始生活方式的调整及药物治疗。对于POI患者一旦诊断后应用HRT，可获得雌激素对心血管的保护作用，且风险更低。[3]
神经系统健康
POI已被证明与神经功能障碍、痴呆、帕金森病和认知功能降低的风险增加有关。有数据显示，在绝经年龄前接受双侧卵巢切除手术的女性认知障碍或痴呆的风险增加；另外，Turner综合征患者与同年龄、同身高、同等智商和同等社会经济地位的正常女性相比，在情绪识别、视觉空间、注意力、工作记忆力及执行力上均表现较差，雌激素可以预防POI患者的认知功能减退或认知功能低下，尤其是Turner综合征患者，应尽早给予足量雌激素治疗。[3]
泌尿生殖系统健康
持续的低雌激素可导致女性的外阴阴道萎缩，但是关于POI患者泌尿生殖综合征的发生率并无报道。年轻POI患者在恶性肿瘤治疗后泌尿生殖系统症状相对较严重，尤其是在乳腺癌手术后内分泌治疗的患者。全身和局部HRT对缓解泌尿生殖综合征症状有效。对于有HRT禁忌证者，阴道保湿霜或润滑剂可以用于治疗阴道不适和性交痛等症状。[3]
生育指导与ART治疗
赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是大多数POI患者实现生育的唯一可行的治疗方法。治疗前应根据病因进行系统评估，有化疗史、纵隔放疗史或Turner综合征患者，需行心血管系统和超声心动图检查；自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体；有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估，排除复发的可能。随着技术的不断成熟，甚至可使绝经后女性也可以获得妊娠，但是该技术因为涉及第三方对生育的参与，所以需要合法的卵子赠予程序和规范，严格筛查供者，限制赠卵次数，控制受者的年龄，防止该技术带来的一些潜在的伦理矛盾和冲突。[3]
生育力保存
针对因某些疾病或治疗可能损伤卵巢功能的POI高风险人群，采取生育力保存非常重要。部分Turner综合征患者的卵巢虽然可见少量卵泡，但其自然妊娠和药物辅助妊娠发生不良母儿结局的风险较高，如：Turner综合征患者妊娠后更容易发生主动脉夹层或破裂，不一定适宜生育，故应在保存生育力前评估妊娠时的心血管疾病风险；同时，卵母细胞质量差、染色体异常、获取卵巢组织后可能进一步加速卵巢功能衰退等情况需充分告知、评估。常见的生育力保存方法有：胚胎冷冻、成熟卵母细胞冷冻及未成熟卵母细胞冷冻等。[3]
预后
女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，POI是卵巢功能减退至一定阶段所发生的疾病状态，[2]尚无确切有效的方法恢复卵巢功能。早期筛查、诊断和处理POI，有利于改善患者的生育结局、提高生命质量、减少长期健康问题及远期并发症。[3]
历史
2015年，欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）发表了“POI处理指南”，提出POI全称是“早发性卵巢功能不全”。虽然ESHRE的POI缩写与ASRM提出的POI相同，但其第一个字母P的含义已有改变，从“原发性”改为“早发性”，强调了卵巢功能衰竭发生的时间提前。[6]
2016年12月，中华医学会妇产科学分会绝经学组发表《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》，对POI和POF的概念做出明确规定。[7]2017年，中华医学会制订《POI临床诊疗中国专家共识》。为进一步提高诊治水平，2019年，中国中西医结合学会妇产科专业委员会组织中医、西医、中西医结合妇产科专家、循证医学专家和药学专家，制订《早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南》。[8]
研究进展
基础研究提示，褪黑素可减轻氧化应激、减少细胞凋亡，通过调节多条信号通路发挥调节卵巢功能、延缓POI的作用。研究结果提示褪黑素可能通过抑制ROS的产生并保护正常卵泡发育从而改善POI患者的卵巢功能。一项临床研究纳入了90例有生育需求的POI患者并将其分为3组，分别采用激素补充治疗（即雌、孕激素疗法）、激素补充治疗+脱氢表雄酮25mg/d及激素补充治疗+脱氢表雄酮25mg/d+褪黑素3mg/d，治疗6-20个月，结果发现加用褪黑素组的妊娠率稍高于另外两组，该研究一定程度上提示了褪黑素可能优化POI患者的生育结局，为后续基础研究和更大规模的临床试验提供了新思路。[9]
对卵巢储备功能减退患者行辅助生殖治疗的研究发现，在胚胎体外培养液中添加褪黑素其囊胚形成率及优质囊胚率较高，提示褪黑素应用于体外培养可促进卵母细胞的发育，提高胚胎质量。一项荟萃分析结果也显示，在辅助生殖过程中添加褪黑素可以增加优质胚胎数，且临床妊娠率可能有所改善。上述研究为褪黑素在POI辅助生育相关领域的应用奠定了基础，为提高POI患者生育力提供了新的方向。[9]
参考资料 9
- 参考 1
- 参考 2
- 参考 3
- E28.3 Primary ovarian failure — ICD-10 Version:2019
- GA30.6 Premature ovarian failure — ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9