尼古丁

尼古丁（Nicotine^[1]）又称烟碱或烟精，^[7]是一种吡啶类生物碱，^[8]呈无色油状，^[2]有焦灼味，^[1]分子式为C10H14N2，具有手性，所以有两个光学异构体，(S)-烟碱比(R)-烟碱的生理活性更强。^[9]主要存在于茄科植物（如土豆、番茄、绿胡椒以及烟草）中，^[2]在烟草植株里，烟叶内尼古丁含量可占2%～8%，^[3]根中含量次之，茎的含量最低。^[10]

烟草中主要的致依赖性成分和毒性成分就是尼古丁，成人致死量为50～70mg，^[11]能促进多巴胺的释放，长期吸食可成瘾，^[12]属N胆碱受体激动药，^[12]能激动N1和N2受体，^[13]作用于神经节、肾上腺髓质、骨骼肌以及中枢神经系统等，^[12]对神经节和骨骼肌具有小剂量激动，大剂量阻断的双相作用。^[12]

日常生活中，人们常用含尼古丁的烟草制品进行娱乐消遣，^[5]尼古丁能增加卷烟的香味和劲头，增强口感。^[14]同时，尼古丁在医学上可以用于戒烟，其能减轻尼古丁依赖性吸烟者的成瘾行为和戒断症状。^[5]另外，在农业方面，其因对害虫有触杀、胃毒、熏蒸和杀卵的作用，曾被用作广谱杀虫剂。^[15][16]

尼古丁主要来源于茄科植物，如土豆、番茄、绿胡椒以及烟草，也可人工合成。^[2]含尼古丁的烟草主要品种有烟草(Nicotine tabacum）和黄花烟草(Nicotina rustica），^[15]尼古丁是烟草体内的次生代谢产物 ，^[17]主要在烟草根部合成，^[18]合成最旺盛的部位是新生细根，能通过木质部运输到烟株的地上部分。^[10]烟叶中的尼古丁含量最高，^[10]占2%～8%，平均占4%，^[3]根中含量次之，茎的含量最低，^[10]烟梗中含量为5%～7%。^[19]尼古丁的生物合成和累积与遗传因子、发育因素和环境胁迫的调控有关系。^[10]

尼古丁在土豆的皮和肉中的含量分别为4.8ng/g和15ng/g，在菜花中含量为16ng/g或4ng/g，茄子中含量为100ng/g，未成熟西红柿中的尼古丁含量较成熟的高。^[20]

1492年哥伦布在圣萨尔瓦多登陆时，烟草就已经传播到整个美洲大陆和附近的岛屿，^[21]1558年葡萄牙水手高斯第一次把烟草种子从美洲带到葡萄牙，并种植在首都里斯本。^[22]1559年西班牙进行了引种，^[22]1560年法国驻葡萄牙大使尼科特（Jean·Nicot）将烟草种子带回法国巴黎，并宣传其是一种药用植物，后来还将烟草献给皇后卡萨琳，皇后称其为尼可特草。^[22]人们将烟草中特有的一种刺激物称为尼古丁（Nicotine），植物分类学家Linnatue在1753年将其作为烟草属的属名（Nicotiana）。^[22]此后葡萄牙人于1561年将烟草传入意大利，1565年传入英国，1600年传入德国、瑞士和荷兰，逐渐传遍欧洲。^[22]

早在1690年，欧洲就提到可以用烟草的萃取液喷洒植物，^[15]可用来防治梨网蝽，^[23]到了18世纪就使用烟草水萃取液或烟草粉作杀虫剂。^[15]1763年，法国用烟草和石灰粉防治蚜虫，这是世界上首次报道的杀虫剂。^[24]1814年美国纽约州的耶茨（Yates）推荐将烟草作为杀虫剂使用。^[25]

1828年，德国医生波塞尔特（Wilhelm Heinrich Posselt）和化学家赖曼（Karl Ludwig Reimann）首次从烟草中分离得到起杀虫作用的尼古丁。^[9][2][23]1843年，Melsens提出了尼古丁的化学式。^[9]1893年，德国科学家平纳（Adolf Pinner）和沃尔芬斯坦（Richard Wolffenstein）确定了尼古丁的结构。^[9][2]1904年德国学者彼特（Pictet A.）和罗奇（Rotschy A.）首次人工合成了尼古丁，^[2][9]该路线以去甲基二烯烟碱（Nornicotyrine）为原料，通过热解后经重排等步骤得到尼古丁。^[9][26][27]第二次世界大战期间，人工合成的有机农药开始应用于农业生产，^[28]而在此期间全世界用于杀虫剂的尼古丁消耗量已超过2500吨。^[25]

烟草中的尼古丁是致依赖的物质，^[29]2003年5月21日，世界卫生大会批准了第一部国际公共卫生条约—《世界卫生组织烟草控制框架公约》(World Health Organization Framework Convention on Tobacco Control (WHO FCTC))，中国于11月10日正式签署，2005年经全国人民代表大会批准，2006年1月在中国正式生效。^[30][31]该合约生效以来，越来越多的国家开始控烟行动，2007-2017年全球15岁以上人群吸烟率已经降至19.2%。^[32]

戒烟失败的主要原因就是会产生尼古丁戒断症状，^[29]2008年5月，美国公共卫生署颁布了有关烟草使用和依赖治疗的临床实践指南。其中一线临床戒烟用药中包括尼古丁咀嚼胶、尼古丁吸入剂、尼古丁口含片、尼古丁鼻喷剂、尼古丁贴剂、酒石酸伐尼克兰片和盐酸安非他酮，后两种为非尼古丁戒烟药，其他为尼古丁替代疗法（NRT）的戒烟药，尼古丁替代疗法类药物通过向人体释放尼古丁，代替或部分代替吸烟者通过吸烟获得的尼古丁，从而减轻或消除戒断症状。中国已被批准使用的非处方戒烟药物有尼古丁贴片、尼古丁咀嚼胶，处方药有酒石酸伐尼克兰片及盐酸安非他酮tóng。^[33]

2019年5月，中国疾病预防控制中心发布了2018年度的中国成人烟草调查结果，结果显示2018年中国15岁及以上人群吸烟率为26.6%，其中男性为50.5%，女性为2.1%，农村为28.9%，城市为25.1%。^[29]中国吸烟人数已经超过3亿，每年有100多万人因烟草失去生命，预计到2030年将增至每年200万人，到2050年增至每年300万人。^[34][32]

根据尼古丁自身的生理活性 ，可合成含有尼古丁结构单元的医药制品，^[35]其制成的药物可治疗皮肤病、心血管病、蛇虫咬伤等。^[14]主要医疗用途是治疗尼古丁依赖，用来辅助戒烟疗程不宜超过3个月，可减轻尼古丁依赖性吸烟者的成瘾行为和戒断症状，戒烟成功率显著增加，远期疗效则取决于患者的毅力和是否接受了心理支持治疗，^[5]尼古丁咀嚼胶、尼古丁吸入剂、尼古丁口含片、尼古丁鼻喷剂和尼古丁贴剂是常用的临床戒烟用药。^[33]

尼古丁有神经元保护作用，可改善动物的学习和记忆能力，对阿尔茨海默病有一定的作用，还可改善帕金森病震颤、僵直及运动迟缓的症状，对溃疡性结肠炎，口疮溃疡、图雷特综合征、注意力缺失、抑郁、焦虑障碍和精神病等也有一定作用。^[36]

尼古丁对植物组织有渗透作用，无内吸性且速效，因其易挥发所以效期短，在空气和光照下易分解，所以基本无残留问题，对作物较安全，可用来防治害虫，对人畜为中等毒性。^[4][16]属高毒杀虫剂，对害虫主要起触杀作用，并有胃毒作用和熏蒸作用，以及一定的杀卵作用。^[15][16]

尼古丁制剂是典型的神经毒剂，杀虫机制是通过作用于神经系统的乙酰胆碱受体来麻痹神经。^[4][37]其蒸气可从虫体任何部位侵入体内而发挥毒杀作用，^[4][16]杀虫谱广，对鳞翅目、半翅目、缨翅目、双翅目等多种害虫有效，^[15]对蚜虫有特效，^[16]还可防治黄条跳甲、稻螟、稻飞虱、蝽chūn象、蓟jì马和稻田蚂蝗等。^[37]除其本身能作农药外，与硫酸反应得到硫酸烟碱也是一种广泛使用的杀虫剂，^[38]在尼古丁结构基础上衍生而来的烟碱类杀虫剂吡虫啉，具有高效低毒的作用。^[39]还可做除草剂和作物生长调节剂的复配组分。^[19]

烟草制品常被用作日常的娱乐消遣而广泛使用，^[40]包括卷烟（香烟）、雪茄、水烟、电子烟、鼻烟、烟斗与烟斗丝等产品。^[41]人们通过吸烟改变情绪减少焦虑，但其中含有尼古丁所以极易上瘾，^[42]尼古丁还可作为烟用香精增加卷烟的香味和劲头，增强口感，提高香烟等级，添加在烟草组合配方中能减少上等烟叶的用量，在降低卷烟成本的情况下对品质无影响。^[14]

尼古丁是烟酸及其衍生物如烟酰胺、烟肌酸、烟酸己可碱、烟酸生育酚等化工产品的主要原料。^[38]

尼古丁作用于脑神经细胞的N-乙酰xiān胆碱受体，使阳离子内流进入细胞并诱导神经细胞兴奋性增加，^[43]对中枢神经系统的作用是先兴奋后抑制，^[44]少量时有兴奋作用，使人血压升高，呼吸增强，大量时则起抑制作用，使人呼吸停止，心脏停搏，出现恶心、头痛、呕吐等症状，严重时可使心搏骤停以致死亡。^[3]通过直接诱导多巴胺（DA）的释放或间接刺激乙酰胆碱受体、谷氨酸受体，抑制γ－氨基丁酸（GABA）能神经元使人产生愉悦感，但随着尼古丁含量的降低欣快感也会降低；^[45]尼古丁同样作用于中脑边缘系统，产生正性强化效应，从而导致精神成瘾；^[44][43]在外周，尼古丁受体分布在肌肉和自主神经末稍上，^[46]作用于交感和副交感神经系统，使血压升高，心率加快；^[5]小剂量兴奋肾上腺髓质，使肾上腺素释放增多，进而刺激颈动脉体及主动脉的化学感受器，反射性引起呼吸兴奋、血压升高，大剂量则使自主神经节细胞先兴奋后抑制。^[44][43]还可促进胃肠蠕动、消化液分泌并使骨骼肌松弛。^[5]

尼古丁作用于中枢神经系统，促使兴奋性神经递质多巴胺的释放，使机体产生放松感和幸福感，并形成依赖成瘾，尼古丁依赖已经作为一种疾病被列入国际疾病分类，依赖程度可根据吸烟量、戒断症状严重程度和临床评定量表得分进行评定。^[33]临床表现为躯体依赖和身体依赖两个方面，躯体依赖表现为耐受性增加和戒断症状，即随着烟龄的增加其吸烟量会逐渐增多，^[33]戒断症状为停药后会出现烦躁不安、易怒、焦虑、情绪低落、注意力不集中、失眠、心率降低、食欲增加等症状，^[47]这些症状在停用烟草后的前14天内最强烈，约1个月后减弱，最长持续1年以上。^[33]精神依赖表现为对药物的强烈渴求，用药后可满足心理需求，有欣快感和松弛宁静感，停药后则感觉到痛苦和折磨，只能继续服药，甚至强迫性地、连续或定期使用该药物。^[47]

尼古丁可通过皮肤和黏膜迅速吸收后广泛分布在机体组织内，分布容积接近180L，能透过血-脑屏障和胎盘，也可分泌至乳汁中，血浆蛋白结合率低于5%，血浆总清除率为0.92~2.43L/min。主要通过肝脏代谢为无药理活性的可替宁和可替宁-1'-N-氧化物，半衰期（t1/2）约为2h，血浆清除率为0.92~2.43L/min。少量（5%～10%）尼古丁以原型经肾脏排出，排出量呈pH依赖性，碱性条件下则忽略不计，蓄积作用非常轻微。^[5]

尼古丁对水生生物有极高毒性，^[48]对鱼类为中等毒性，对家蚕高毒。^[37]大鼠经口的半数致死量（LD50）为50～60mg/kg，经皮LD50为140mg/kg，小鼠经口LD50为24mg/kg，狗经口LD50为9.2mg/kg，家兔经皮LD50为50mg/kg；对眼睛和皮肤有刺激作用，高剂量具有致畸作用，如腹膜内注射硫酸烟碱1.67mg/（kg·d）会影响鼠和鸡的骨骼形成，使小鼠生长迟缓，增高上腭裂的发病率；受孕大鼠皮下注射尼古丁，随着剂量的增大生殖能力下降，母鼠死亡率提高，活胎仔数量减少，胎仔体重和母鼠增重下降，分娩时间也会明显推迟；致突变试验显示，细菌回复突变试验阴性，染色体畸变数和姐妹染色单体交换频率增高，DNA合成受到抑制，未见致癌性。^[4]

尼古丁会刺激眼睛和皮肤，对心血管系统和中枢神经系统也有影响，可导致惊厥和呼吸衰竭，接触超过职业接触限值时可能导致死亡，长期或反复接触可能有生殖毒性。^[48]患绿色烟碱病，烟碱贴片戒毒失当、烟碱制品自杀、食用受烟碱污染的食品等可引起急性中毒。^[4]

尼古丁与乙酰胆碱的结构相似，两个氮离子距离很近，可与中枢神经系统、周围自主神经节和骨骼肌的神经突触后膜的乙酰胆碱受体相结合，使乙酰胆碱蓄积产生过度的刺激，起初会引起兴奋，随后导致抑制和麻醉作用，产生中毒反应，几分钟到1小时内会因肌肉麻痹而死亡，还有促进肾上腺的作用。^[4]

轻症时表现为头痛、眩晕、恶心、流诞；较重时出现呕吐、腹泻、频脉、血压上升、出冷汗等症状；中毒更重时会发生呼吸困难，不整脉、口腔、咽、胃部等灼热感、意识模糊、肌肉挛缩、间歇性强直性痉挛，瞳孔缩小，陷于虚脱状态，呼吸麻痹，于5分钟至2小时内死亡，较特殊的表现是面色苍白、虚弱、行走困难、怕冷及心前区疼痛。^[4]

口服中毒者可采取鞣róu酸溶液或过氧化氢洗胃，硫酸镁导泻的方法进行急救；皮肤接触中毒的患者应及时清洗皮肤；呼吸道吸入导致中毒的患者要立即远离接触环境，到通风处呼吸新鲜空气或氧气。中毒发展到麻痹期会导致呼吸衰竭，需要立刻使用人工呼吸机械做人工呼吸通气，不宜给呼吸兴奋剂。可用阿托品皮下注射，必要时增加1～2次，并给予保护心肌的药物，心绞痛者可用常规剂量的硝酸酯类药物，心脏骤停者立刻进行心肺复苏。可输液促进毒物从肾排出。注意监测水、电解质和酸碱平衡，增加支持治疗。^[4]

尼古丁的化学名为(S)-3-(1-甲基吡咯-2-基）-吡啶或者（S）-N-甲基-2[β]-吡啶dìng基四氢吡咯，分子式为C10H14N2，分子量162.23，密度1.01g/ml，沸点247℃；^[2]尼古丁是无色油状液态物质，^[2]有焦灼味，^[1]熔点-80℃，蒸气压5.65Pa（25℃），60℃以下与水混溶形成水合物，^[4]可溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚和油类，^[2]能迅速溶于大多有机溶剂，^[4]也可溶于强碱溶液，具挥发性和吸湿性。^[5]游离态的尼古丁燃点低于准点，空气中低蒸气压时，其气体达35℃（即308K或95°F）就会燃烧。^[2]自燃点243.89℃，爆炸极限0.75%～4.0%。^[1]尼古丁具有手性，有(S)-烟碱和(R)-烟碱两个光学异构体，天然的烟碱为(S)-烟碱，比(R)-烟碱生理活性更强。^[9]

尼古丁在结构上属于叔胺类有机物，^[19]吡啶环和氢化吡咯环均呈碱性，^[9]环中的氮原子可被质子化，^[19]能与多种无机酸和有机酸反应成盐生成结合态尼古丁，易溶于水和有机溶剂，碱性条件下会再次分解为游离态，游离态的碱性大于结合态且易挥发。^[9]与生物碱沉淀剂如苦味酸、碘液、碘化汞钾溶液等可发生沉淀反应，有成盐反应，也可能生成分子复合物。^[49]

尼古丁在光和空气中颜色会很快变深和发黏，^[4]因其遇空气或紫外光会氧化成烟酸、氧化烟碱、烟碱烯、甲胺等，变成暗褐色并发出恶臭。在浓硝酸、高锰酸钾等强氧化剂作用下则转变为烟酸，反应式如下：^[9]

缓和条件下，烟碱可变成二烯烟碱，制成碘化物后氢化又可生成烟碱，反应式如下：^[9]

尼古丁的吡啶环是由甘油糖和天冬氨酸合成的烟酸生成的，吡咯烷环是由鸟氨酸脱羧成为腐胺，甲基化后成为N-甲基腐胺，再脱除氨基，以N-甲基-吡咯啉阳离子的形式取代烟酸中的羰基与吡啶环结合生成的。^[50][51]

Chavdarian于1982年首次报道了光学活性尼古丁的合成。以L-脯氨酸为原料，转化为氨基醇，用氯化亚砜处理得到氯化物，进一步得到氰化物，然后同二异丙基氨基锂（LDA）和3-乙氧基丙烯醛反应，生成的产物与HBr/HOAc的混合物发生成环反应，加氢后得到尼古丁，但对映体过量值（ee）仅有24%，反应式如下。^[9]

3-吡啶甲醛与B-烯丙基二异松莰kǎn酮苯基硼烷发生烯丙基化反应，生成高光学纯度的高烯丙醇，经一步立体化学转化得到手性叠氮化物，经分子内硼氢化-环加成反应形成吡咯环，生成的（R）-降烟通过中间产物N-乙基氨基甲酸酯的生成和还原反应发生甲基化生成（R）-烟碱，反应式如下。^[9]

通过不对称Ir催化丙烯基氨基化和关环转换反应合成烟碱对映体的合成方法。即采用催化加氢，去氢烟碱的二亚胺还原，LAH（氢化铝锂）还原得到对映异构纯的（S）-烟碱，避免了外消旋作用，也可通过改变手性配体来制备（R）-烟碱，反应式如下。^[9]

爆炸：尼古丁的温度高于95℃会形成爆炸性的蒸气或空气混合物，所以当温度高于95℃时应使用密闭系统，并注意通风。^[48]

皮 肤：尼古丁可经皮肤吸收，有发红和灼烧感，需要佩戴防护手套和防护服，不小心接触后需要脱去污染的衣服，并用水和肥皂冲洗皮肤然后给予医疗护理。^[48]

接触：避免产生烟云减少接触，孕妇不可接触，误触后及时咨询并就医。^[48]

吸入：注意排气通风和呼吸防护 ，误吸后需要立刻呼吸新鲜空气，适当休息并给予医疗护理。^[48]

眼睛：眼睛接触后会疼痛并发红，所以需要佩戴护目镜，面罩或对眼睛和呼吸进行结合防护，眼睛接触后应用大量水冲洗（需要摘除隐形眼镜)并及时就医。^[48]

食入：工作时不得进食、饮水或吸烟，进食前要洗手，误食后用水冲服活性炭浆并给予医疗护理。^[48]

液体泄露时应立即疏散泄漏污染区的人员至安全区，禁止无关人员进入，应急处理人员佩戴自给正压式呼吸器，穿化学防护服，不可直接接触泄漏物，确保安全情况下进行堵漏，大量泄漏时可利用围堤收容。^[1]不能直接冲入下水道，可收集在密闭容器中。^[48]也可喷雾状水减少蒸发，用沙土或其他不燃性吸附剂混合吸收后收集运至废物处理场所处置。经大量水冲洗稀释后的洗水需放入废水系统。^[1]

消防人员须佩戴过滤式防毒面具（全面罩）或隔离式呼吸器、穿全身防火防毒服在上风向处灭火，灭火剂可采用雾状水、泡沫、抗溶性泡沫、二氧化碳、干粉和沙土。尽量将着火容器移至空旷处并不断喷水使容器冷却直至灭火结束。如火场中的容器已变色或安全泄压装置有声音产生，必须立刻撤离。^[1]

尼古丁要放置在阴凉、通风和干燥的库房，远离火种和热源，^[1]与食品、饲料和强氧化剂分开存放，^[48]并配备相应品种和数量的消防器材，还应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料。^[1]灭火后产生的废水要进行收集和处理，^[48]严格执行极毒物品“五双”管理制度。^[1]

2014年1月1日，美国环境保护署开始禁止尼古丁杀虫剂进行商业销售。^[52]2019年12月10日，美国联邦规定吸烟的最低年龄为21岁，禁止向21岁以下的任何人销售任何烟草产品，包括卷烟、无烟烟草、水烟烟草、雪茄、烟丝、电子尼古丁输送系统（包括电子烟​​和电子液体）。^[53]美国职业安全与健康管理局(OSHA) 制定的工作场所内尼古丁允许暴露限值(PEL)是每天8小时工作日内皮肤暴露量为0.5mg/m3 。美国国家职业安全与健康研究所(NIOSH) 设定的尼古丁建议暴露限值(REL)为8小时工作日内皮肤暴露为0.5mg/m3。当环境浓度达到5mg/m3时，尼古丁就会危害生命和健康。^[54]在欧盟，电子烟归于2014/40/EU“烟草产品指令”的管辖范围，但从2016年起，电子烟及相关产品将接受烟草产品指令Tobacco Product Directive（TPD）中的第20章（article 20）的规定。其中对尼古丁的相关要求有：1.含有尼古丁的烟油中，尼古丁含量不得超过20mg/mL；2. 在正常使用条件下，电子烟的尼古丁释放量应维持在稳定水平。3.含有尼古丁的烟油仅在专业的填充器内投放市场，且填充容器的体积不超过10mL，在一次性电子烟或单次使用的烟弹中，烟弹或贮液器的体积不得超过2mL。^[55]

2023年7月26日，欧盟官方公报发布（EU）2023/1536号条例，对部分食品中尼古丁（nicotine）的最大残留限量进行修订，其中茶叶中最大残留限量由0.6mg/kg修改为0.5mg/kg；籽类和果实类香料中最大残留限量由*0.05mg/kg修改为*0.02mg/kg；肉桂中最大残留限量由0.2mg/kg修改为0.07mg/kg。^[56]