氢原子百科 
人免疫球蛋白（Human Immunoglobulin）也称人丙种球蛋白，是由健康人血液提制而成的一种血液蛋白制剂，其包含健康人群血清中所具有的各种抗体，具有抗菌作用，有助于增强机体的抵抗力以预防感染。[2]
该药可用于治疗原发性免疫球蛋白缺乏症（如变异性免疫缺陷病）、继发性免疫球蛋白缺陷病（如新生儿败血症）、自身免疫性疾病（如川崎病）等多种免疫性疾病，以及预防麻疹、甲型肝炎等病毒性感染。不良反应有头痛、心悸、恶心、发热、无菌性脑膜炎等。对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者以及选择性lgA缺乏而IgA抗体阳性者禁用该药。[4]
该药制剂形式为注射剂，并已纳入中国国家医保乙类（限原发性免疫球蛋白缺乏症；新生儿败血症；重型原发性免疫性血小板减少症；川崎病；全身型重症肌无力；急性格林巴利综合征；麻疹和传染性肝炎接触者的预防治疗）[3]。该药在临床应用过程中，存在一定的风险，加拿大卫生部就曾向医疗卫生人员和公众发布信息，警告人注射用免疫球蛋白的使用与溶血性贫血、溶血和溶血反应相关[5]。
20世纪40年代，Cohn等人制备了肌内注射的人免疫球蛋白制品，可有效预防麻疹和肝炎。随后，采用Kistler-Nitschman法制备的免疫球蛋白G（lgG）制品面世，虽然纯度较低但产量较高。中国人免疫球蛋白的生产始于20世纪50年代，最早是从人胎盘血中提取制备的人胎盘血丙种球蛋白。而利用人血浆提纯制备的人血丙种球蛋白则起源于20世纪70年代，之后又经历了不断地更新迭代。[6]
适应证
原发性免疫球蛋白缺乏症，例如X连锁无免疫球蛋白血症、常见变异性免疫缺陷病以及免疫球蛋白G亚型缺陷等疾病。[7]继发性免疫球蛋白缺陷病，例如重症感染以及新生儿败血症等疾病。[7]慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。[7]自身免疫性疾病，如原发性血小板减少性紫癜以及川崎病、重症系统性红斑狼疮、原发和继发性抗磷脂综合征等。[4]
肌内注射
预防麻疹：与麻疹患者接触7日内注射给药0.05~0.15ml/kg，5岁及5岁以下儿童注射1.5~3.0ml，6岁及6岁以上儿童最大注射剂量不超过6ml。一次注射预防效果通常维持2~4周。[7]预防传染性肝炎：给药剂量按体重注射0.05~0.10ml/kg，成人每次注射给药3ml，儿童每次注射给药1.5~3.0ml，一次注射预防效果通常维持1个月左右。[7]
静脉输注
免疫球蛋白缺乏或低下症：按体重每日400mg/kg静脉滴注，维持剂量按体重每日200一400mg/kg，用药间隔视血清中IgG水平而定。[4]重症感染：按体重每天200~400mg/kg，连续3~5天。[4]特发性血小板减少性紫癜：初始剂量按体重每日400mg/kg，连续5天，维持剂量按体重一次400mg/kg，间隔时间视患者血小板计数和病情而定，一般每周一次。[4]川崎病：发病10日内使用。儿童治疗剂量按体重2.0g/kg静脉滴注，一次输完。[4]新生儿败血症：每次给药剂量为200~400mg/kg，视病情情况输注1~2次，每次给药时间间隔2~3天。[7]婴幼儿毛细支气管炎：每次给药剂量为200~400mg/kg，视病情情况输注1~2次，每次给药时间间隔2~3天。[7]慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病：首次用药总给药剂量为2g/kg，分为2~4天连续输注；维持给药剂量：1g/kg，可一次性输注完或分成2剂连续2天输完，每3周重复1次。[7]
制剂与规格
人免疫球蛋白注射液（肌肉注射）：（1）3ml：300mg；（2）1.5ml：150mg。[4]
冻干人免疫球蛋白（肌肉注射）：（1）150mg；（2）300mg。[4]静脉注射用人免疫球蛋白注射液（pH4）：（1）1g；（2）1.25g；（3）2.5g；（4）5g。[4]冻干静脉注射用人免疫球蛋白（pH4）：（1）1g；（2）1.25g；（3）2.5g；（4）5g。[4]
药理机制
人免疫球蛋白中丙种球蛋白（主要为IgG）含量占90%以上，含有多种抗体。其作用机制有两种：一种是“被动免疫”，注射较大剂量的被动抗体后，使受者得到完全保护而不被感染；另一种是“被动-自动免疫”，注射小剂量后使受者得到部分保护，虽被感染，但在被动抗体的保护下症状轻，甚至没有明显的临床症状而产生自动免疫。[4]
Fc受体介导的效应：IgG分子通过Fc段与造血细胞表面的Fcy受体结合，阻断巨噬细胞表面的Fcy受体。这被认为是静脉注射免疫球蛋白（IVIG）在特发性血小板减少性紫癜和其他自身介导的血细胞减少症中的主要作用机制。此外，阻断Fc受体还可以抑制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。[4]IVIG的抗炎症反应：调节补体系统，通过与免疫复合物中的游离或抗体结合，减少免疫复合物引起的炎症反应活性。[4]IVIG可调节细胞因子和细胞因子拮抗物的合成和释放：已有研究报道表明川崎病患者使用IVIG后，血浆炎性细胞因子IL-1的水平下降，而IL-1受体拮抗药的水平大大增加。IVIG中存在大量的抗独特型抗体，可以中和致病性自身抗体，调节血浆中自身抗体的自身反应性。[4]
药代动力学
IVIG是从人血浆中分离、纯化制成，经静脉注射后，血浆中IgG水平迅速达到峰值（15分钟），半衰期3～4周。[4]
肌肉注射
静脉输注
一般反应：少数患者在输注过程中出现中度头痛，或发生寒战、肌痛及胸部不适、恶心、乏力、发热、关节痛和血压升高。减慢输液速度或停止输注可缓解。[4]增加血液粘滞性：输注IVIG可使大多数患者的血黏滞性增加。对伴有心血管或肾脏疾病的老年患者，有增加其发生中风、肺栓塞或心肌梗死的风险。[4]无菌性脑膜炎：极少数患者在输注IVIG后48一72小时内可发生无菌性脑膜炎伴有脑脊液细胞数增多，症状可自行缓解，应用强止痛药有效。[4]传播血源病毒性疾病：由于该药原料为人血浆，故有传播血源病毒性疾病的可能。[4]
配伍禁忌
合用提示
为了避免被动接受该药中特异性抗体的干扰，输注该药3个月后才能接种某些减毒活疫苗，如脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎以及水痘病毒疫苗等。基于同样的考虑，在非紧急状态下，已经接种了这类疫苗的患者至少在接种后3~4周才能输注该药；如果在接种后3~4周内使用了该药，则应在最后一次输注该药后3个月重新接种；[9]该药与抗生素联合使用可以增强治疗某些严重的细菌和病毒感染性疾病的效果；[10]该药与抗肿瘤药合用有协同作用，并可降低抗肿瘤药的毒性。[10]
特殊用药人群
美国食品药品监督管理局（FDA）妊娠期药物安全性分级为肠道外给药C。[4]儿童用药减半剂量，具体使用剂量需由临床医师视患者病情轻重酌情考虑。[11]65岁以上的患者，一般情况下不超过推荐剂量，并且使用时需缓慢输注。[12]
禁忌证
对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者禁用。[4]选择性lgA缺乏而IgA抗体阳性者禁用。[4]
慎用
严重酸碱代谢紊乱的患者需大剂量输注该药时需慎用。[7]
注意事项
该药静脉输注制剂仅供静脉输注用，且需单独使用，不得与其他药物混合输注。[4]液体制剂和冻干制剂加入灭菌注射用水溶解后，应为无色或淡黄色澄清液体，如有异物、浑浊、絮状物或沉淀不得使用。[4]该药静脉输注时应一次输注完毕，不得分次或给第二人使用。[4]输注过程中若出现寒战、发热等情况，应暂停或减缓滴注速度，并加用盐酸异丙嗪或皮质激素。[4]伴有心血管或肾脏疾病的老年患者，在输注该药时，需特别注意减慢速度，保证溶液量充足，以防发生中风、肺栓塞或心肌梗死。[4]肌内注射制剂仅肌内注射使用，不可用于静脉注射。[4]制剂过期、安瓿破裂或有摇不散的沉淀禁用，开启后一次用完。[4]
风险提示
2005年10月20日，加拿大卫生部向医疗卫生人员和公众发布信息，警告Gamunex（人注射用免疫球蛋白）的使用与溶血性贫血、溶血和溶血反应（有时需要输血）相关。[5]
2009年2月，Héma-Québec和加拿大血液服务中心通过IVIG溶血警戒小组对IVIG引起的溶血现象制订了病例定义标准，以协助对疑似病例的调查和报告。根据IVIG溶血警戒小组的说明，溶血的风险因素包括A型血（14例）或AB型血（6例），以及IVIG的总体使用剂量偏高（≥2g/kg）。在总体使用剂量高达2g/kg的不良反应报告中，85%的患者（11/13）使用的总剂量≥2g/kg。[13]
2012年5月，加拿大杰特贝林公司（CSLB）联合加拿大卫生部发布关于静脉用人免疫球蛋白（Privigen®）使用后发生溶血风险的产品说明书更新信息。[14]
历史
从1940年开始，人们一直在不断改进人免疫球蛋白制品，以更好地应用于临床。20世纪40年代，Cohn等人制备了肌内注射的人免疫球蛋白制品，可有效预防麻疹和肝炎。随后，采用Kistler-Nitschman法制备的lgG制品面世，虽然纯度较低但产量较高，并且已经发展了60多年的历史。在中国，人免疫球蛋白的生产始于20世纪50年代，最早是从人胎盘血中提取制备的人胎盘血丙种球蛋白。这一方法首次收载于1959年版的《生物制品制造及检定规程》中，之后又经历了1979年版、1990年版等多个版本的更新与收录。而利用人血浆提纯制备的人血丙种球蛋白则起源于20世纪70年代，被收录于《中国生物制品规程》1979年版以及后续的1990年版、1995年版、2000年版和《中国药典》三部2005年版、2010年版中。早期版本的规程中通常使用“人血丙种球蛋白”这个通用名，因为在血清电泳图中它位于球蛋白第三主峰的位置上，而得名，主要成分是IgG。从《中国生物制品规程》2000年版开始，通用名变更为“人免疫球蛋白”。[6]
使用情况
上世纪60年代，欧洲率先推出了浓度为3%的第一代“静注人免疫球蛋白”；上世纪90年代，中国医药集团有限公司血液制品板块企业天坛生物所属成都蓉生药业有限责任公司（成都蓉生）在中国首家推出浓度为5%的第三代“静注人免疫球蛋白”；2023年9月26日，中国国家药品监督管理局官网发布公告，成都荣生研发生产的第四代静注人免疫球蛋白（pH4）（“蓉生静丙®10%”）成功获批上市，成为中国首个用层析法研制的丙种球蛋白。[15]
1952年，人免疫球蛋白G首次用于治疗遗传性免疫球蛋白缺乏症；1981年，由健康供血者血浆制备的静注人免疫球蛋白首次用于治疗自身免疫性疾病[16]。据报道，2014年静注人免疫球蛋白的全球销售额为800万美元，2019年销售额约达1250万美元[17]。此外，据PDB（蛋白质）数据库显示，2020年人免疫球蛋白和静注人免疫球蛋白（pH4）在中国样本医院的销售额为17.34亿元，2021年前三季度销售额为14.82亿元，全年接近20亿元[18]。
化学信息
专利
2014年11月，贵州泰邦生物制品有限公司申请了一种关于静注人免疫球蛋白制备方法的发明专利，专利号CN104402993B，该专利于2017年1月获批，预计2034年11月到期。[20]
2018年10月，山东泰邦生物制品有限公司提交申请了一种关于血浆人免疫球蛋白制备方法的发明专利，专利号CN109456407B，该专利于2022年2月获批，预计2038年10月到期。[21]
广州佰易药品事件
2007年1月9日，北京朝阳医院发现该院患者丙肝抗体阳性的检测报告病例增加，经过排查和检验认为可能是输入广东佰易药业生产的静注人免疫球蛋白之后造成的患者丙肝抗体呈阳性，并向北京市药监部门和卫生部门对此事进行了报告。1月12日，北京各区县医疗系统叫停该款产品。1月23日，中国国家卫生部、国家食品药品监督管理局联合通报对广东佰易药业有限公司的调查进展：初步查明，该药业公司在生产静注人免疫球蛋白过程中存在违规行为，并在临床应用中发现该企业的部分产品导致患者出现丙肝抗体阳性。并责成广东省食品药品监督管理局对该公司立案调查。[22]
静注人免疫球蛋白（pH4）遭抢购囤药
2023年1月，相关新闻网站报道，继对乙酰氨基酚等新冠对症治疗药物后，血液制品静注人免疫球蛋白（pH4）遭遇了一波“囤药”行情，导致该药在多家医院的库存量告急，药店也较难购买到，甚至有代购将这款药物卖出2400元/瓶的高价。然而，当时遭抢购的静注人免疫球蛋白并不是新冠患者特异性治疗药物。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》提及的抗病毒药物静注COVID-19（2019冠状病毒）人免疫球蛋白和静注人免疫球蛋白（pH4）是两种不同的血液制品。[23]
人免疫球蛋白在感染性休克早期治疗中的临床应用效果
2019年，香港大学深圳医院成人重症医学科金珺发表了一项关于人免疫球蛋白在感染性休克早期治疗中的临床应用效果观察的医学研究，该研究回顾性分析了该院成人重症医学科2017年2月-2018年2月收治的100例感染性休克患者临床资料，根据是否应用人免疫球蛋白分为观察组和对照组，每组50例。经统计对比2组患者病死率、ICU住院时间、血乳酸等数据指标，结果表明人免疫球蛋白在感染性休克早期治疗中的临床应用效果显著，可有效改善患者预后，降低病死率。[24]
IVIG抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用检测方法的建立
参考资料 25
- 血液制药 — 国药集团
- 参考 2
- 药品分类与代码查询（人免疫球蛋白） — 国家医保服务平台
- 参考 4
- 加拿大警告与人类注射用免疫球蛋白相关的溶血反应 — 国家药品监督管理局
- 参考 6
- 参考 7
- 什么是抗体?抗体的基本概念 — 天山医学院
- 参考 9
- 参考 10
- 冻干静注人免疫球蛋白(pH4)说明书 — 药智数据
- 冻干静注人免疫球蛋白(pH4)说明书 — 药智数据
- 加拿大警告静注免疫球蛋白的溶血反应风险 — 国家药品监督管理局
- 加拿大卫生部发布静脉用人免疫球蛋白发生溶血风险 — 国家药品监督管理局
- 国内首家 | 天坛生物第四代“静丙”正式获批! — 国药集团
- 静脉注射用免疫球蛋白在儿童血液/肿瘤性疾病中应用的儿科专家共识 — PubMed Central
- 参考 17
- 独家撰稿:原料稀缺的血制品首入集采!广东杀价是“血”雨腥风，还是雷声大雨点小? — 医药经济报
- 参考 19
- CN104402993B — Google专利
- CN109456407B — Google专利
- 广州佰易药品事件回顾 — 央视网
- 静注人免疫球蛋白库存告急 专家提醒:此“蛋白”非彼“蛋白” 不含抗击新冠病毒功效 — 证券日报网
- 参考 24
- 参考 25