曲克芦丁

曲克芦丁（Troxerutin）是一种毛细血管保护药，属于有机化合物。^[2]主要用于缺血性脑血管病（如脑栓塞）及其所致的偏瘫、失语等，还可用于毛细血管通透性增加引起的水肿（如烧伤及创伤引起的水肿）等。^[5]

曲克芦丁在消化系统常见的不良反应包括：消化系统可见恶心、呕吐、腹痛等；呼吸系统可见胸闷、憋气等；皮肤可见皮疹、瘙痒、荨麻疹等；心血管系统可见心悸、发绀gàn、心律失常等。^[5]尚无用药过量的研究资料。如发生过量，应立即停药，并给予对症和支持治疗。^[3]

曲克芦丁剂型主要为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂等。其中曲克芦丁注射液、曲克芦丁胶囊、曲克芦丁片为医保乙类药物。^[4]

2015年8月，国家食品药品监督管理总局对曲克芦丁制剂的说明书在不良反应、禁忌、注意事项进行了修订。^[8]

1．用于缺血性脑血管病（如脑栓塞）及其所致的偏瘫、失语等，还可用于心肌梗死前综合征、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张等。^[5]

2．用于毛细血管通透性增加引起的水肿（如烧伤及创伤引起的水肿）、淋巴回流受阻引起的淋巴水肿。^[5]

（1）口服：①片剂：一次300mg，一日2～3次；②颗粒：慢性静脉功能不全所致静脉曲张，一次3.5g，一日1次。^[6]

（2）肌内注射：一次0.1～0.2g，一日2次。^[6]

（3）静脉滴注 ：①曲克芦丁注射液、注射用曲克芦丁、曲克芦丁氯化钠注射液：一次240～480mg，一日1次；②曲克芦丁葡萄糖注射液：一次0.4g，一日1次。^[6]

曲克芦丁常用制剂为曲克芦丁片、曲克芦丁颗粒、曲克芦丁胶囊、曲克芦丁注射液等。具体如下：^[6]

1．抑制血小板聚集，防止血栓形成。^[5]

2．对抗5—羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细管通透性，从而防止血管通透性增高引起的水肿。^[5]

3．增加血氧含量和氧饱和度，促进新血管生成以增进侧支循环，对急性缺血性脑损伤有显著的保护作用。^[5]

4．可兴奋神经纤维，具有解痉作用。^[5]

5．还具有抗放射线损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。^[5]

口服吸收良好，给药后1～6h达血药峰值。药物体内分布广泛，可通过血—脑屏障。血浆蛋白结合率约为30％。在肝脏代谢，可能存在肠肝循环。代谢产物70％随粪便排出。消除t1/2为10~25h。^[5]

1．消化系统：恶心、呕吐、腹痛等，有肝生化指标异常病例报告。^[5]

2．呼吸系统：胸闷、憋气、呼吸困难、呼吸急促。^[5]

3．全身性反应：寒战、发热、水肿、过敏反应、过敏性休克等。^[5]

4．皮肤：皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑疹、斑丘疹、多形性红斑等。^[5]

5．神经系统：头晕、头痛、震颤、意识模糊等。^[5]

6．心血管系统：心悸、发绀、心律失常等。^[5]

7．其他：潮红、紫癜。^[5]

尚无用药过量的研究资料。如发生过量，应立即停药，并给予对症和支持治疗。^[3]

尚不明确。^[3]

儿童：不推荐使用。^[3]

老人：尚缺乏老年患者用药的研究资料。^[3]

孕妇：尚不明确。^[3]

哺乳妇女：尚不明确。^[3]

对本药过敏或有严重不良反应病史者。^[3]

1．用药期间避免阳光直射，高温及站立过久。^[5]

2．用药前仔细询问患者有无家族过敏史和既往药物过敏史，过敏体质患者应谨慎用药，如确需用药，应在用药过程中加强监护。^[5]

3．加强对首次用药患者和老年患者，及肝、肾功能不全患者的监护。^[5]

4．用药后一旦出现潮红、皮疹、心悸、胸闷、憋气、血压下降等可能与严重不良反应有关的症状时，应立即停药并及时救治。^[5]

2015年8月，根据《国家食品药品监督管理总局关于修订曲克芦丁制剂说明书的公告（2015年第162号）》公告内容，曲克芦丁制剂的说明书在不良反应、禁忌、注意事项均有详细内容的增加。临床医师在选择用药时，应根据新修订的说明书进行充分的效益/风险分析。对该药过敏或有严重不良反应病史者禁用。^[8]

1936年，匈牙利化学家圣捷尔吉·阿尔伯特（Szent-Györgyi A.）等从柠檬和红辣椒中发现了能使衰弱的毛细血管重新恢复正常的一种物质，并将其称为维生素P。虽然当时没有证实，但后来美国医生拉芙（Raoph R.L.）等认为其中的芦丁就是重要的活性成分，并在1946年，证实了芦丁有较好的恢复毛细血管的作用。芦丁于1947年在美国开始作为处方药使用。^[9]

因芦丁水溶性不好，肠道吸收差，影响体内分布及临床疗效的发挥，为了改善芦丁的临床疗效，各国专家学者对芦丁的化学结构进行了修饰。1966年法国科学家库尔巴（Courbat.P）等通过芦丁与醋酸钠，乙醇钠和甲醇的硼酸—醋酸钠溶液反应进行羟乙基化，得到了5个芦丁的羟乙基化衍生物，其水溶度大大高于芦丁。同年，法国科学家库尔巴等采用纸色谱方法分离获得了5个曲克芦丁衍生物的单体化合物，并通过紫外光谱确定了这5个单体化合物的化学结构。^[9]

1976年10月，中国原太原制药厂的中心试验室中草药小组开始维脑路通（曲克芦丁）的研究和试验。1979年12月，山西省卫生厅、山西省医药管理局、山西省太原制药厂组织进行了“维脑路通”产品的专题鉴定会，出具了《鉴定证书》。^[10]1979年，该产品研制成功并用于临床。^[2]

2015年，中国国家食品药品监督管理总局发布《已使用化妆品原料名称目录（2015 版）》将曲克芦丁列入该目录，序号为 05450。^[11]

2023年1月，中国国家医保局、人力资源社会保障部印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，^[12]曲克芦丁作为血管保护剂列入该目录，编号358。^[13]

2—［3，4—双（2—羟乙氧基）苯基］—3—［［6—O—（6—脱氧—α—L—吡喃甘露糖基）—β—D—吡喃葡萄糖基］氧基］—5—羟基—7—（2—羟乙氧基）—4H—1—苯并吡喃—4—酮tóng^[2]

分子式：C33H42O19^[14]分子量：742. 69^[14]CAS号：7085-55-4^[14]性状：本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色结晶性粉末；无臭，味微咸；有引湿性^[14]溶解性：本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷中不溶^[14]酸度：曲克芦丁含有多个酚羟基，水溶液应呈弱酸性。供口服用原料和供注射用原料的酸度测定结果pH值均在5.0~6.2^[2]熔点：181°C^[1]

澄清度：芦丁几乎不溶于水，随着羟乙基化程度的增加，亲水性增强，曲克芦丁含量越高，溶液越澄清^[2]

1961年，Zyma等首先通过专利报道了曲克芦丁的合成方法，^[15]专利号US2975168。该专利描述了Zyma在研究中发现，在碱性条件下，当芦丁与不同当量的氯乙醇反应时，可以分别得到一羟、二羟、三羟和四羟乙基芦丁。再以水为溶剂，将芦丁、氢氧化钠、氯乙醇投入反应瓶中，加热至75℃反应2h，最后得到三羟乙基芦丁。^[16]

2020年12月22日，中国黑龙江迪龙制药有限公司申请了一种含有曲克芦丁的复方制剂及其制备方法，专利号CN112603998A。该专利将于2040年12月22日到期。^[17]