壬二酸

含有9个碳原子的饱和二元羧酸

壬二酸

壬二酸（英文名：azelaic acid）化学名为1，7-庚烷二羧酸，又名杜鹃花酸，分子式为C₉H₁₆O₄，是一种天然存在的含有9个碳原子的饱和二元酸。常温下为白色至淡黄色片状晶体或粉末，可溶于热水、酒精以及有机溶剂，微溶于冷水、乙醚、苯、二甲基亚砜。壬二酸属于有机物，易燃，可与氧化物发生剧烈反应，由于具有羧基基团，因此还具有羧酸的化学性质。[1][2]常用的化学合成方法有臭氧氧化法、过氧化氢氧化法、高锰酸钾氧化法、分子氧氧化法以及微生物发酵氧化法等。[3][4]具有抗菌、抗细胞增殖、分解角质、抑制黑色素和抗氧化活性的药理作用。[5]在植物中主要参与免疫防御系统的信号转导。[6]壬二酸的各种性质及功能使得其在化工、医药和电子器件等领域都有着诸多应用。[4]壬二酸最早发现于植物中，1929年，英国植物学家弗农-豪斯-莱格（Vernon Howes Legg）和理查德-弗农-惠勒（Richard Vernon Wheeler）首次在美洲龙舌兰的角质层中发现了壬二酸。[7][6]

壬二酸（英文名：azelaic acid）化学名为1，7-庚烷二羧酸，又名杜鹃花酸，分子式为C₉H₁₆O₄，是一种天然存在的含有9个碳原子的饱和二元酸。常温下为白色至淡黄色片状晶体或粉末，可溶于热水、酒精以及有机溶剂，微溶于冷水、乙醚、苯、二甲基亚砜。壬二酸属于有机物，易燃，可与氧化物发生剧烈反应，由于具有羧基基团，因此还具有羧酸的化学性质。[2][3]常用的化学合成方法有臭氧氧化法、过氧化氢氧化法、高锰酸钾氧化法、分子氧氧化法以及微生物发酵氧化法等。[4][5]具有抗菌、抗细胞增殖、分解角质、抑制黑色素和抗氧化活性的药理作用。[6]在植物中主要参与免疫防御系统的信号转导。[7]壬二酸的各种性质及功能使得其在化工、医药和电子器件等领域都有着诸多应用。[5]

发现历史

壬二酸最早发现于植物中，1929年，英国植物学家弗农-豪斯-莱格（Vernon Howes Legg）和理查德-弗农-惠勒（Richard Vernon Wheeler）首次在美洲龙舌兰的角质层中发现了壬二酸。[8][7]

1978年，意大利的马塞拉-纳扎罗-波罗（Marcella Nazzaro-Porro）博士首次从寄生于人体表皮的马拉色菌（Malassezia，也称为Pityrosporum）中提取出壬二酸。[2][9][10]

2009年，研究人员首次发现壬二酸在植物免疫系统中起重要作用，可以诱导植物产生系统获得抗性（SAR）。[7][11]

分子结构

壬二酸的分子式为C₉H₁₆O₄，二维平面结构如下图所示：

三维球棍结构如下图所示：

壬二酸的三维球棍结构，其中灰球表示碳原子，黄球表示氢原子，红球表示氧原子
壬二酸的三维球棍结构，其中灰球表示碳原子，黄球表示氢原子，红球表示氧原子

晶体结构

壬二酸有两种晶体结构，分别为alpha型和beta型晶体结构[12][13]，如下图所示。这是由法国科学家雅库埃斯-豪斯蒂（Jacoues Housity）于1966年首次发现，他还确定了这两种晶体结构的晶体学数据，其中，alpha型晶体结构的空间群是P2₁/c，beta型晶体结构的空间群为C2/c。[13]

壬二酸的晶体结构：（a)alpha型晶体结构；（b）beta型晶体结构
壬二酸的晶体结构：（a)alpha型晶体结构；（b）beta型晶体结构

物理性质

壬二酸在常温下为黄色至白色晶体或结晶粉末，密度为1.225 g/cm³（25 ℃），熔点为106.5 °C，常压下沸点为286.5 °C，闪点为210 °C。壬二酸微溶于水，20 ℃下溶解度为2.4 g/L；易溶于热水、酒精以及有机溶剂；微溶于乙醚、苯、二甲基亚砜。水溶性指数logS=-1.89。油水分离系数logP=1.57。25 ℃下的解离常数为4.55。折射率为1.4303（111 ℃）。[2]

化学性质

壬二酸是一种二元饱和羧酸，属于有机物，易燃，可与氧化物发生剧烈反应，在空气中燃烧可生成水和二氧化碳。此外，由于壬二酸具有羧基基团，因此还具有羧酸的化学性质，在一定条件下可发生脱羧反应、取代反应、还原反应、酸性和成盐反应以及α-H反应。[3]

酸性和成盐反应

壬二酸溶于水中时会部分电离出H⁺，形成壬二酸根离子，因此壬二酸的水溶液呈酸性，可以与碱和金属氧化物反应生成盐和水。虽然壬二酸是二元羧酸，有两个羧基基团，但是其第二步电离比第一步更难，因此壬二酸在水中以第一步电离为主。[3]

由于25 ℃时壬二酸的解离常数（pKa)为4.55，因此其酸性强于碳酸，可以与碳酸盐反应生成盐和二氧化碳。[3]

取代反应

在一定条件下，壬二酸羧基基团中的羟基可以被卤素（-X）、酰xiān氧基（-OCOR)、烷wán氧基（-OR）以及氨基（-NH₂)等基团取代，生成壬二酸的衍生物。[14]

壬二酸在加热的作用下能与三氯化磷、三溴化磷等上的氯发生取代反应。[14]

壬二酸与酰氧基（-OCOR)的取代反应一般是在自身分子内发生，在加热和乙酸酐的作用下生成壬二酸酐。[15]

壬二酸与烷氧基（-OR）的取代反应是在浓硫酸与加热的作用下与醇发生反应生成酯zhǐ，这类反应也被称为酯化反应。[15]

壬二酸与氨基（-NH₂)的取代反应是在氨或者碳酸铵ǎn的作用下生成壬二酸铵盐，然后进一步受热分解生成酰胺。[15]

脱羧反应

羧酸分子中的羧基脱除生成二氧化碳的反应称为脱羧反应。不同的羧酸在发生脱羧反应时会生成不同的产物，由于壬二酸是中长链的二元饱和羧酸，因此在加热发生脱羧反应时既会脱除羧基，也会发生脱水反应，最终生成环酮。[15][16]

还原反应

羧酸中的羧基存在p-π共轭效应，使得羧酸很难发生催化氢化反应，只能在特殊的条件下，如氢化锂铝等强还原剂作用下才会发生还原反应生成醇。[16][17]

α-H反应

羧酸中的羧基具有-I效应，导致羧酸中的α-H原子变得活泼，在一定条件如光照、红磷等催化剂的作用下α-H原子能与氯或溴发生卤化反应，生成α-卤代酸。壬二酸由于具有两个羧基，因此其α-C原子有两个，这两个碳原子上连接的氢原子活泼性都相同，因此可以同时发生卤化反应。[17]

药理作用

抗菌作用：壬二酸可以直接抑制或杀灭皮肤部位和毛囊内的各种细菌，阻止导致皮肤粉刺的细菌生长，并保持皮肤毛孔清洁，其抗菌作用可能归因于抑制微生物细胞蛋白质合成。在皮肤上局部涂抹壬二酸霜2～3个月，能够显著地减少皮肤表面的以及毛囊内丙酸杆菌属的细菌数目，表明壬二酸具有很好的抗菌作用。[6][18]

抗油脂作用：壬二酸可有效减少皮肤表面游离脂肪酸和油脂等成份。人体中的雄性激素如二氢睾酮等会增强皮脂腺的活性，从而导致皮肤分泌油脂增多，壬二酸可竞争性的抑制二氢睾酮tóng等雄性激素的生成，从而减少皮肤表面游离脂肪酸和油脂的分泌。[6][18][19]

抗炎作用：壬二酸是有害自由基的清除剂，对人或动物体内中性粒细胞生成的活性氧自由基具有抑制作用，这些特性使其可用于治疗炎症性疾病和其他各种涉及自由基过度造成的疾病。体外研究也显示，壬二酸可以抑制活性氧自由基诱发产生的氢氧基化作用和过氧化作用。[18][19]

抗细胞增殖和毒作用：壬二酸可以抑制线粒体中氧化还原酶的活性，有效地破坏细胞内线粒体的呼吸过程，减少异常细胞中DNA的合成，并且降低酪氨酸酶的活性，从而抑制了异常细胞的增殖以及细胞毒性作用，但是这对于正常细胞没有影响。[6][18][20]

抗角化作用：壬二酸可以抑制皮肤中丝状角蛋白的合成，是一种优良的抗角质化剂，对角质形成细胞具有抗增殖的细胞抑制作用，并且可以调节表皮细胞分化的早期和末期阶段。[2][6][18][19]

抑制黑色素的生成：壬二酸对于过度活跃和异常的黑色素细胞具有高度的选择性作用，可以抑制这类细胞的过度活性，还能抑制其DNA的合成。在皮肤局部涂抹较长时间（不超过3个月）的壬二酸霜，可以有效地减少正常人皮肤的黑色素、雀斑以及老年痣色素。[6][20]

生物作用

参与植物免疫系统信号转导：壬二酸是植物系统获得抗性(SAR)的信号组分，通过介导的SAR的信号转导，可以赋予植物抵抗病原菌的抗性，从而激活植物对多种病原微生物侵染的免疫防御系统。[7]

调控植物根系发育：壬二酸能特异地诱导植物根茎的发育变化。[7]

参与植物的胁迫应答：苯丙烷类代谢途径是植物体中抗毒素和保卫素合成的主要途径，在植物应对非生物胁迫或生物胁迫过程中具有重要作用，壬二酸可以诱导该途径相关酶及产物的积累，从而参与植物的胁迫应答。[7]

壬二酸还参与多种生物诱导剂诱导的植物抗逆性，并且在植物-细菌信号的转导中也具有重要作用。[7]

合成方法

壬二酸的合成方法可分为化学合成法和生物合成法。化学合成法根据生产来源的不同，主要可分为不饱和脂肪酸氧化裂解、醇醛有机物氧化以及微生物发酵氧化三类。生物合成法仅在植物的细胞质中进行，可分为酶促裂解法和非酶促裂解法。[7][4][5]

不饱和脂肪酸氧化裂解

通过氧化裂解不饱和脂肪酸来制备壬二酸是最主要的手段，采用的不饱和脂肪酸主要有油酸、亚麻酸、红油以及亚油酸等，其中油酸是工业生产壬二酸的主要来源。在采用油酸氧化裂解生产壬二酸时，根据使用的氧化剂种类不同又可分为臭氧氧化法、分子氧氧化法、过氧化氢氧化法、高锰酸钾氧化法以及其他氧化法等。[4][5]

臭氧氧化法：臭氧是一种氧化活性非常强的氧化剂，具有选择性好、污染小的优点，因此臭氧氧化法是工业上生产壬二酸最主要的方法，并且是唯一实现大规模工业化生产的方法。[4]其反应机理为Criegee机理，主要可分为四步：第一步，油酸分子中的碳碳双键与臭氧发生氧化反应生成起始臭氧氧化物；第二步，起始臭氧氧化物被裂解生成羰基碎片和一个Criegee中间体；第三步，羰tāng基碎片和Criegee中间体重新组合生成油酸臭氧氧化物。最后，油酸臭氧氧化物在分子氧（O₂）和催化剂的作用下裂解生成壬二酸和壬酸。[4][21]工艺流程主要可分为臭氧氧化、臭氧氧化物裂解和产品分离提纯。[4]

分子氧氧化法：分子氧（O₂）是一种容易获得、安全并且环保的氧化剂，采用分子氧来氧化裂解油酸生产壬二酸是一种新型的环保的氧化方法，具有良好的应用前景。但是该方法除了生成壬二酸外，还会产生副产物，并且产率也较低。[4]

过氧化氢氧化法：过氧化氢是一种中强氧化剂，由于其具有价格低、选择性好并且无污染的优点，已经广泛的应用于氧化裂解油酸制备壬二酸的研究中。该方法的工艺流程主要分为三步：第一步，油酸被氧化生成环氧脂肪酸；第二步，环氧脂肪酸的环氧基团被氧化断裂生成9,10-二羟基硬脂酸；第三步，9,10-二羟基硬脂酸进一步被氧化裂解生成壬二酸和壬酸。虽然该方法具有成本低、产率高的优点，但是反应工艺相对复杂并且存在安全隐患等问题，因此还没有实现大规模工业化应用。[4][22]

高锰酸钾氧化法：高锰酸钾是一种实验室常用的氧化剂。由于高锰酸钾氧化法制备壬二酸时会生成二氧化锰等废料，反应后续的废料处理较为繁琐，容易对环境造成严重的污染，因此该方法不适合大规模工业化生产壬二酸，仅是实验室中制备壬二酸常用的方法。[4]

其他氧化法：除了上述四种常用的氧化方法之外，研究人员还通过将硝酸、次氯酸盐等作为氧化剂来制备壬二酸。[4][5][23]

醇醛有机物氧化

相应长度的二元醇、二元醛等有机物经过氧化反应可生成壬二酸。有研究以壬二醇和壬二醛为原料，在催化剂的作用下经过氧气或者空气的氧化，成功的制备出了壬二酸。[5]

微生物发酵氧化

使用微生物发酵将正烷烃氧化生成二元羧酸是合成和生产二元羧酸常用的方法之一。采用该工艺生产壬二酸具有原料来源丰富、制备条件温和、生产成本低、污染小、工艺流程简便以及产物纯度高等优点。[5][24]

酶促裂解法

该方法是指植物中的油脂先在脂肪酶的作用下裂解得到亚麻酸，然后在9-脂氧合酶和9-氢过氧化物裂解酶的作用下裂解形成壬二酸的前体物质9-氧代壬酸，最后在醛脱氢酶的作用下生成壬二酸。[7]

非酶促裂解法

该方法是指植物细胞膜的脂类裂解产物单半乳糖基二酰基甘油和双半乳糖基二酰基甘油中的十八碳不饱和脂肪酸先在活性氧自由基的催化作用下形成9-氢过氧化十八碳二烯酸，然后继续催化裂解得到9-氧代壬酸，最后形成壬二酸。[7]

应用领域

壬二酸作为一种中等链长的饱和二元羧酸，不仅是众多有机物的合成中间体，还兼顾着优异的药理作用，因此具有非常高的应用价值，在医药、化工、电子器件等领域有着广泛的应用。[5][6]

医药领域

在医药领域中，壬二酸主要用于治疗皮肤病。[19]

治疗痤疮

痤疮是一种最常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病，主要发生于面部，容易影响容貌，致病机理有四个主要因素：一、皮脂的产生和排泄；二、毛囊通道的角质化类型；三、皮脂腺单位的微生物定植；四、毛囊周围的炎症反应。壬二酸是一种优良的抗痤疮药物，具有抗菌和抗炎作用，通过抑制痤疮丙酸杆菌及皮肤表面的葡萄球菌的硫氧还蛋白还原酶的酶活性，影响细菌细胞质中DNA的合成，抑制并灭杀痤疮丙酸杆菌，减轻皮脂腺及毛囊的炎症，从而缓解痤疮症状。壬二酸可以有效地减少皮肤表面和皮脂毛囊上的痤疮丙酸杆菌的数量。在临床治疗中，20%壬二酸乳膏可用于局部治疗轻度至中度炎症性寻常痤疮。[2]此外，将壬二酸与乙醇联合使用对痤疮丙酸杆菌的抑制效果有明显增强，是治疗痤疮良好的治疗方案。[25]

壬二酸在治疗酒糟鼻方面也具有良好的效果。酒糟鼻也被称为玫瑰痤疮，是一种常见的慢性炎症性疾病，主要特征为面部中央出现红斑、丘疹、脓疱、毛细血管扩张、潮红和肿胀现象。酒糟鼻的出现是由于人体内组织蛋白酶肽LL-37的过度表达。壬二酸可抑制组织蛋白酶的病理表达，并且可以将组织蛋白酶分解为LL-37的超活性蛋白酶。[2][26]

治疗黄褐斑

黄褐斑是一种常见的具有后天性、慢性、复发性以及对称性的黑色素沉着疾病，其特征是在身体暴露于阳光下的部位出现不规则的浅至灰褐色斑点和边缘清晰的斑块。黄褐斑在女性中更为常见，占所有病例的90%，也常见于高紫外线辐射地区。[27]壬二酸对黑色素瘤细胞系的DNA合成有抑制作用，但对组成性皮肤颜色不会产生脱色影响，表明其活性对功能亢进和异常增殖的黑色素细胞具有特异性作用，有助于治疗黄褐斑。[28]

生产增塑剂

壬二酸在化工领域的主要应用是生产增塑剂。壬二酸可用于合成壬二酸二辛脂、壬二酸二异辛酯、壬二酸异丁酯等有机物，这类有机物均可作为性能优异的增塑剂。采用壬二酸合成的增塑剂具有耐热性好、耐寒性好、电绝缘性好、黏度小、沸点高、挥发性小以及增塑效率高等优点。[4][5]

生产润滑剂

壬二酸可用于合成壬二酸二辛酯、壬二酸二癸酯、壬二酸双十三烷酯等优良的润滑剂，这类润滑剂具有闪点高，优异的黏温特性，黏度变化小以及灵敏度高等优点，可广泛应用于汽轮机、活塞等机械设备的润滑。[4][5]

合成高分子材料

壬二酸还是合成高分子材料尼龙9和尼龙69的重要成分。尼龙9的合成步骤主要为壬二酸首先经过胺化、氢化后得到中间产物氨基壬酸，然后氨基壬酸经过缩聚反应得到目标产物。尼龙69是壬二酸与六亚甲基二胺直接通过聚合反应合成。壬二酸合成的尼龙9和尼龙69具有耐磨损、耐老化、耐高温、抗腐蚀性强、抗水性好等优点，广泛应用于纤维、电缆等各个方面。[4][5]

日用化工

壬二酸除了在传统化工行业应用广泛之外，在日用化工方面也经常使用。由于壬二酸具有抗菌性能，是一种优良的局部皮肤增白剂，已经应用于日常生活中的化妆品中。[29]除此之外，壬二酸还被应用于食品包装方面，如食品包装纸、薄膜以及箔层压板等。[30]

电子器件领域

壬二酸还具有优良的电学性能，在电子器件如电容器、柔性印刷电路板、电子线圈等方面也具有良好的应用。有研究报道，以壬二酸作为电容器的电解液，可使电容器氧化膜的厚度减小，促进结晶氧化物形成，并获得具有更高结晶度和更大晶粒尺寸的阻挡膜。最后制备出的电容器具有更大的比电容、更大的耐受电压、更小的泄漏电流以及更长的使用寿命。[5][30][31]

不良反应及注意事项

壬二酸在临床上应用时，用药方法为外用，局部涂抹于患处即可，不良反应一般较轻，不会产生全身的不良反应，主要表现为局部的皮肤刺激，如出现红斑、瘙痒、鳞屑以及烧灼感等症状。[2][1]

消防

壬二酸属于易燃物，有明火时容易遇热燃烧，遇氧化剂会发生激烈反应并引发起火，燃烧时会产生刺激性烟雾，从而引发消防事故。[2]

壬二酸应储存在避光容器中，需保持容器密封并存放于通风阴凉干燥的区域，不能与氧化剂一同存放，并且需配备二氧化碳、干粉或者泡沫灭火设备。小火时可使用干粉灭火。大火时可使用水雾或泡沫灭火，禁止使用喷水器。[2]

泄漏应急处理

当壬二酸发生泄露时应先对泄漏点进行局部排气通风，然后使用适当的工具将泄露的固体收集到废物处理容器中，并且在受污染的表面洒水清洗，最后再根据当地卫生管理系统的要求对泄漏物进行安全处理。[2]

参考资料 31

  1. 参考 1
  2. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Azelaic-acid
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  12. https://doi.org/10.1002/asia.201500322
  13. https://doi.org/10.1107/S0365110X67000489
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  17. 参考 17
  18. 参考 18
  19. 参考 19
  20. 参考 20
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  22. 参考 22
  23. https://doi.org/10.1007/s11746-015-2727-z
  24. 参考 24
  25. https://doi.org/10.4103/japtr.JAPTR_289_18
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  27. https://doi.org/10.1111/j.1365-2133.2006.07590.x
  28. https://doi.org/10.1111/j.1473-2165.2011.00580.x
  29. https://doi.org/10.1016/j.jiec.2018.05.035
  30. https://doi.org/10.1002/ejlt.201000117
  31. https://doi.org/10.1007/s10854-020-05025-8
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