重组人干扰素

一种免疫增强药

重组人干扰素

重组人干扰素（Recombinαnt Humαn Interferon，rIFN）是一种免疫增强药，[1]包括重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2α、重组人干扰素α-2b，重组人干扰素β、重组人干扰素γ等。[5]该药具有抗病毒、抗肿瘤活性和免疫调节作用，[5]可用于肿瘤、病毒感染及慢性活动性乙型肝炎等。[1]该药常见的不良反应有发热、疲乏、食欲下降、恶心、呕吐、头晕、流感样症状等。[1]偶有嗜睡和精神混乱、呼吸困难、肝功能降低、白细胞减少及过敏反应等。[1]严重心、肝、肾功能不全，骨髓抑制者禁用。[1]

重组人干扰素（Recombinαnt Humαn Interferon，rIFN）是一种免疫增强药，[2]包括重组人干扰素α-1b、重组人干扰素α-2α、重组人干扰素α-2b，重组人干扰素β、重组人干扰素γ等。[6]该药具有抗病毒、抗肿瘤活性和免疫调节作用，[6]可用于肿瘤、病毒感染及慢性活动性乙型肝炎等。[2]

该药常见的不良反应有发热、疲乏、食欲下降、恶心、呕吐、头晕、流感样症状等。[2]偶有嗜睡和精神混乱、呼吸困难、肝功能降低、白细胞减少及过敏反应等。[2]严重心、肝、肾功能不全，骨髓抑制者禁用。[2]

重组人干扰素可通过皮下或肌内给药等方式进行给药，常见的剂型有注射剂、注射用粉针剂等。[2]该药为医保乙类。[2]

适应证

可用于肿瘤、病毒感染及慢性活动性乙型肝炎等。[2]

用法与用量

各种不同干扰素制剂的用法不同。[2]

重组人干扰素α-2α：皮下或肌内给药：（1）慢性活动性乙型肝炎：每次500万U，一周3次，共用6个月。（2）急、慢性丙型肝炎：起始剂量为一次300万~500万U，一周3次，持续3个月；对血清ALT正常的患者给予维持治疗：一次300万U，一周3次，持续3个月；ALT异常者停止治疗。（3）多发性骨髓瘤：起始剂量为一次300万U，一周3次，可根据患者的耐受性，逐周增加至最大耐受剂量（900万~1800万U）。[2]重组人干扰素α-2b：（1）慢性乙型、丙型肝炎：皮下注射，一次300万~500万单位（3~5MIU），每日或隔日1次，3~6个月为一个疗程。（2）慢性丁型肝炎：皮下注射，一次300万U，一周3次，至少使用3~4个月。（3）毛细胞性白血病或喉乳头状瘤：皮下注射，一次300万U，一周3次（隔日1次）。[2]重组人干扰素α-1b：皮下或肌内注射给药，一次30~50ug，隔日或每日1次，疗程4~6个月或视病情而定。[2]重组人干扰素β：（1）多发性硬化疾病：皮下注射，每次44μg（1200万U，12MIU），每周3次。（2）生殖器疱疹、带状疱疹：肌内注射，一次200万U，每日1次，连续10日。（3）扁平和尖锐湿疣：皮下或病灶局部注射，每日100万~300万U，连用5日为一疗程，每次1~3个疗程，或肌内注射，每日200万U，连续10日。（4）慢性乙型肝炎：肌内注射，一次500万U，每周3次，连续6个月。（5）慢性丙型及戊型肝炎：前2个月每次600万U，每周3次；后改为每次300万U，每周3次，连用3~6个月。[2]重组人干扰素γ：（1）类风湿关节炎：皮下注射，初始剂量为一次50万U，每日1次，连续3~4日，如无明显不良反应，将剂量增至每日100万U；第2个月改为一次150万200万U，隔日1次，总疗程为3个月。（2）肝纤维化：皮下注射，前3个月，一次50万U，一日1次，后6个月，一次100万U，隔日1次。[2]

制剂与规格

重组人干扰素α-2α：注射剂：每支100万U；300万U；450万U；500万U；600万U；900万U；1800万U。[2]重组人干扰素α-2b：（1）注射用粉针剂：每支100万U：300万U：500万U；1000万U；1800万U（18MIU）；3000万U（30MIU）。（2）注射液（多剂量笔）：180万U/1ml；180万U/2ml。[2]重组人干扰素α-1b：注射剂：每支10μg（100万U）；20μg（200万U）；30μg（300万U）；50μg（500万U）。[2]重组人干扰素β：（1）注射用冻干粉剂：每安瓿bù11μg（2ml）（300万U，即3MIU）。（2）注射液（预装式注射器）：每支22μg（0.5ml）（600万U，即6MIU）；44μg（0.5ml）（1200万U，即12MIU）。[2]重组人干扰素γ：注射剂：每支50万IU；100万U；200万U。[2]

药理机制

干扰素具有抗病毒、抗肿瘤活性和免疫调节作用。干扰素通过与细胞表面特异性受体结合而发挥其作用，干扰素α和干扰素β具有共同的受体，干扰素γ的受体与干扰素α和干扰素β的受体均不同，因此干扰素α和干扰素β二者无协同作用，而干扰素α或干扰素β与干扰素γ均有协同作用。[6]

多个研究表明，干扰素一旦与细胞膜结合后，就会在细胞间产生一系列复杂的变化，包括对某些酶的诱导作用，如诱导外周血中单核细胞的2’5’-寡核苷酸合成酶，抑制细胞增殖，阻止受病毒感染细胞中病毒的复制及保护未感染的细胞免遭病毒的攻击，此种免疫调节活性亦可增强NK细胞和巨噬细胞等的吞噬活性，同时增强工淋巴细胞对靶细胞的毒性。研究表明，干扰素对内皮细胞和血管生成亦具有特殊作用，能抑制内皮细胞增殖，它们的一些抗肿瘤作用被认为与抑制血管生成有关。[6]

药代动力学

健康志愿者单次皮下，注射该药60μg，注射后3.99h血药浓度达最高峰，吸收半衰期为1.86h，清除相对半衰期4.53h。该药吸收后分布于各脏器，于注射局部含量最高，其次为肾、脾、肺、肝、心脏、脑，以及脂肪组织，然后在体内降解。尿液、粪、胆汁中排出较少。[7]

不良反应

常见的不良反应有发热、疲乏、食欲下降、恶心、呕吐、头晕、流感样症状等。[2]偶有嗜睡和精神混乱、呼吸困难、肝功能降低、白细胞减少及过敏反应等。[2]其中干扰素α-2α较干扰素α-2b发生率稍低，皮下注射较肌内注射的发生率相对低。[2]

药物相互作用

药物类别禁忌药物禁忌原理有效措施
安眠药、镇静剂安眠药、镇静剂类可增强该药对中枢神经系统的毒副作用谨慎联用
抗病毒药齐多夫定增加血液毒性
血管紧张素转换酶抑制药卡托普利、依那普利可导致粒细胞减少，血小板减少效
巴比妥类药物苯巴比妥抑制肝细胞色素P450，增加药物血清浓度
茶碱类药物茶碱可使茶碱中毒避免联用
活疫苗卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰质炎疫苗等可能存在感染风险用药期间谨慎接种疫苗

参考资料[8]

特殊人群用药

儿童用药：禁用。[7]老年用药：正常使用。[9]妊娠期用药：禁用。[7]哺乳期妇女用药：慎用。[2]

禁忌症

对重组人干扰素α-2α或该制剂的任何成分有过敏史者，患有严重心脏疾病或有心脏病史者，严重的肝、肾或骨髓功能不正常者，癫痫及中枢神经系统功能损伤者，伴有晚期失代偿性肝病或肝硬化的肝炎患者禁用，正在接受或近期内接受免疫抑制剂治疗的慢性肝炎患者（短期“去激素”治疗者除外）、即将接受同种异体骨髓移植的HLA抗体识别相关的慢性髓性白血病患者禁用。[8]

历史

干扰素（IFN）是第一个被发现的细胞因子家族。[10]1957年，英国伦敦国立医学研究所的Isααcs（艾萨克斯）和Lindenmαn（林登曼）在研究病毒的干扰现象时发现了一种可溶性物质，进一步研究发现其能够抑制多种病毒在细胞内的繁殖，于是将其命名为干扰素（Interferon）。[4]

在20世纪60年代，人们发现由仙台病毒（Sendαi）诱导人周围白细胞可以产生干扰素，这样生产的干扰素被命名为人白细胞干扰素。《中国生物制品规程》1995年版开始收载“冻干精制人白细胞干扰素”，从《中国生物制品规程》2000年版开始不再收载该制品。[4]

临床上广泛使用的是重组人干扰素α，是采用重组DNA技术制备的。与人白细胞干扰素相比，重组人干扰素α在来源上脱离了人血，产品安全性得到进一步保证，并且纯度和活性也有明显提高。[4]1981年，Goeddle等克隆了干扰素-γ基因，随后研制了重组人干扰素γ（rhIFNγ）。[11]

使用情况

1985年，重组人干扰素α首次在欧洲上市，中国重组人干扰素α的生产始于20世纪90年代初期。临床上主要使用的干扰素α为注射剂、有冻干粉针和注射液两种，可肌内注射或皮下注射。另外还有一些外用制剂用于治疗局部病毒性感染，包括喷雾剂、滴眼剂、乳膏剂和栓剂等。[4]

《中国生物制品规程》1995年版开始收载重组人干扰素α，历经《中国生物制品规程》2000年版、《中国药典》2005年版、2010年版收载。[4]重组人干扰素γ于1990年获得美国FDA批准用于临床，中国于1995年批准用于临床治疗。[11]

数据显示，2021年中国公立医疗机构终端短效干扰素销售额接近27亿元，同比增长24.56%。重组人干扰素α1b市场份额第二。重组人干扰素中国市场持续扩容，2021年在中国公立医疗机构终端销售额接近36亿元。[12]

化学信息

重组人干扰素α
蛋白一级结构由164~166个氨基酸组成，富含亮氨酸和谷氨酸/谷氨酰xiān胺
分子量19.2kD~19.6kD
等电点4.0~6.7
溶解性溶于水，对乙醚、三氯甲烷等有机溶剂敏感
稳定性干扰素α的活性中心氨基酸和构象维持氨基酸有二十几个，这些氨基酸的改变会导致干扰素生物活性的丧失或降低
构象包含两对二硫键，5个半胱氨酸，其中第1~99、29~139形成两个二硫键
重组人干扰素α1b
蛋白一级结构166个氨基酸组成
分子式C851H1344O261N234S11
分子量19381.90 Da
构象含有5个半胱氨酸，其中第1~99、29~139形成两个二硫键
重组人干扰素α2α（干扰素α2b）
蛋白一级结构164个氨基酸组成
分子式C860H1349O255N227S9
分子量19236.87 Da
构象干扰素α2α和干扰素α2b蛋白一级结构高度相似，只在第23位氨基酸上有所不同，它们均含有4个半胱氮酸，其中第1~97、29~137位的半胱氨酸形成两个二硫键
重组人干扰素γ
蛋白一级结构143个氨基酸组成
分子式C751H1196O222N212S5
分子量16907.14 Da
溶解性一种高度纯化的水溶性蛋白质

参考资料[4][13]

专利

1974年6月12日，重组人干扰素获得专利，专利持有者为拜耳股份公司（BAYER AG），到期日为1992年12月8日。[14]2014年11月12日，魏光文发明了一种“鉴定对肿瘤具有直接抑制作用的干扰素的方法及其用途”，于2019年12月27日获得专利，到期日（估算）为2034年11月12日。[15]

其它相关研究

抗新型冠状病毒：初步临床研究显示，包括重组人干扰素α-1b在内的I型干扰素对COVID-19显示出积极的治疗和预防作用。全球多个国家正在开展干扰素治疗COVID-19的临床试验，中国自主知识产权的重组人干扰素α-1b率先开展了验证性临床试验。[16]

参考资料 16

  1. Interferon a2 (human leukocyte clone pM21 protein moiety reduced) | C16H17Cl3I2N3NaO5S | CID 71306834 - PubChem — PubChem
  2. 参考 2
  3. 参考 3
  4. 参考 4
  5. 重组人干扰素α2b注射液 — 中国医药信息查询平台
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 治疗用生物制品使用说明书 — 国家药品监督管理局
  10. 参考 10
  11. 参考 11
  12. 听风，生物药联盟采新变奏 — 医药经济报
  13. 参考 13
  14. https://patent.yaozh.com/detail?id=6559579&sourceType=all&searchWords=%E5%B9%B2%E6%89%B0%E7%B4%A0
  15. https://d.wanfangdata.com.cn/Patent/ChJQYXRlbnROZXdTMjAyMzA5MDESE0NOMjAxNjgwMDI2NTg1LjFfc3EaCGdqMzNhamQ5
  16. 参考 16
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