尿激酶

一种溶栓药

尿激酶

尿激酶（Urokinase），为一内源性纤溶物质，直接作用于机体纤溶系统，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，从而将纤维蛋白凝块降解为纤维蛋白降解产物，使血栓溶解。适用于急性心肌梗死、急性脑血栓形成和脑血管栓塞、急性广泛性肺栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病等。[0][3]尿激酶不良反应可见出血；个别患者可发生轻度过敏反应，如皮疹、支气管痉挛、发热等；少见恶心，呕吐、食欲缺乏[3]。该药对妊娠期妇女只在非常必要时使用[3]；哺乳期妇女慎用[2]；儿童用药的安全性及有效性尚未确定[2]；年龄>70岁者慎用[3]；严重的肝、肾功能障碍患者禁用[4]。用该药前，应对患者进行红细胞压积、血小板计数、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)的测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围[4]。

尿激酶（Urokinase），为一内源性纤溶物质，直接作用于机体纤溶系统，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，从而将纤维蛋白凝块降解为纤维蛋白降解产物，使血栓溶解。适用于急性心肌梗死、急性脑血栓形成和脑血管栓塞、急性广泛性肺栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病等。[1][4]

尿激酶不良反应可见出血；个别患者可发生轻度过敏反应，如皮疹、支气管痉挛、发热等；少见恶心，呕吐、食欲缺乏[4]。该药对妊娠期妇女只在非常必要时使用[4]；哺乳期妇女慎用[3]；儿童用药的安全性及有效性尚未确定[3]；年龄>70岁者慎用[4]；严重的肝、肾功能障碍患者禁用[5]。用该药前，应对患者进行红细胞压积、血小板计数、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)的测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围[5]。

尿激酶为白色或类白色粉末。尿激酶剂型主要为注射剂，且被纳入医保，为医保甲类、乙类。[6][2]

适应证

该药用于血栓栓塞性病的溶栓治疗。包括急性ST段抬高心肌梗死(发病12小时内，仍有胸痛及心电图ST段抬高者)、急性肺栓塞(大面积肺栓塞或伴血流动力学不稳定者)、周围动脉栓塞、症状严重的骼-股静脉血栓形成、中央视网膜动脉栓塞以及缺血性脑卒中(发病3~6小时内)等。[4]局部用于保持血管插管或引流管通畅。[4]

急性心肌梗死

以该药150万U溶于50~100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，在30分钟内静脉滴注，剂量可随体重情况略做调整。冠状动脉内溶栓治疗目前已不主张应用，仅造影或冠状动脉介入治疗时在冠状动脉发生血栓栓塞者，于梗死相关动脉内缓慢注射该药20万~100万U(每分钟1万~2万U)。[4]

急性肺栓寒

仅在大面积肺栓塞、尤其伴血流动力学不稳定者应用，治疗方案有两种：①给予该药负荷量4400U/kg在10分钟内静脉注入，继之以每小时2200U/kg的速率持续静脉滴注12小时；②20000U/kg在2小时内静脉注射。目前指南推荐短时间给药法。[4]

深静脉血栓

可每日给予20万~25万U，自患肢静脉注射，连续数日。也有人主张采用急性肺栓塞相似的溶栓方案，但给药时间可适当延长，继以肝素和华法林抗凝治疗。近年来已不推荐对深静脉血栓患者常规采用静脉溶栓治疗，仅在巨大骼-股静脉血有肢体坏疽jū危险时建议使用。[4]

缺血性脑卒中

缺血性脑卒中超早期(发病3小时内)，超过6小时可增加颇内出血的危险。100万~150万U溶于100~200ml0.9%氨化钠注射液或5%葡萄糖注射液，半小时内静脉注入。需注意阿司匹林必须在溶栓治疗24小时后使用。[4]

给药说明

该药不可与酸性输液配伍。[3]溶解时不可振摇，以免降低活性。[3]溶解后，在5℃左右可保持12h，室温下即时使用。[3]输入速度过快，可能引起过敏反应，可事先给予异丙嗪或地塞米松。[3]遇出血反应严重者，可使用抗纤溶药。[3]该药不可肌内注射或静脉注射。[3]该药仅供静脉注射，用药前应先建立好静脉输液和抽取血标本的通道，用药后不再反复穿刺，若必须穿刺血管需谋慎压追止血。避免肌内注射。[4]该药必须在临用前新鲜配制，随配随用。先用灭菌注射用水5ml溶解（不可用其他溶液溶解），制成的药液允许呈浅稻草黄色(色深或不能完全溶解者不能应用)。溶解时应将药瓶轻轻倾斜和转动，切勿用力振荡(因可产生不溶物)。制得的药液要求通过0.45μm过滤器或小型赛璐珞过滤器，以除去不溶性颗粒，再按用法要求稀释后应用。[4]

该药应与阿司匹林联合应用(缺血性脑卒中时例外)。溶栓后可给以肝素或低分子量肝素皮下注射，若用肝素静脉输注，需监测APTT，调整肝素用量。[4]

制剂与规格

尿激酶常用制剂主要包括注射用尿激酶等，具体如下：

药品名称制剂分类剂型规格医保类型
注射用尿激酶[4]单方制剂[2]注射剂(无菌粉末)[2]5000U、1万U、5万U、10万U、20万U、25万U、50万U、100万U、150万U[1]甲类[2]
注射用重组人尿激酶原[2]单方制剂[2]注射剂、冻干粉针剂[2]5mg(50万IU)/支[2]乙类[2]

药理机制

该药为一内源性纤溶物质，直接作用于机体纤溶系统，使纤溶酶原转化为有活性的纤溶酶，从而将纤维蛋白凝块降解为纤维蛋白降解产物，使血栓溶解。尿激酶的纤溶作用无特异性，也会使血浆纤维蛋白原和某些其他血浆蛋白质降解。尿激酶为肾脏产生的一种蛋白质，可从尿中提取(中国生产的尿激酶均通过此途径制成)，也可经人类肾细胞组织培养技术制成。静脉注射溶栓剂量的该药后，血液纤溶活性增高，停止给药后数小时作用消失，但血浆纤维蛋白原和纤溶酶原水平降低及循环中纤维蛋白降解产物升高可持续12~24小时，溶栓效应与药物剂量、给药时间窗明显相关。该药主要用于新鲜血栓，病程超过7天者效果不佳。[4]

药代动力学

该药在人类的药动学研究仍很不全面。静脉注射该药可迅速经肝脏清除，血浆半衰期约20分钟。肝功能损害患者预期半衰期延长，小部分药物经胆汁和尿排泄。[4]

不良反应

出血。可为表浅部位的出血(主要在皮肤、黏膜和血管穿刺部位)，也可为内脏出血(消化道出血、咯血、尿血、腹膜后出血、脑出血等)，严重者需输血，甚至导致死亡。严重出血的发生率约1%~5%，其中脑出血的发生率一般<1%。发生严重出血并发症时需立即停止输注，必要时输新鲜血或红细胞、纤维蛋白原等，也可试用氨基已酸等抗纤溶药注射止血，但通常效果不显著。预防出血主要是严格选择适应证和禁忌证，事先建立好静脉通路，开始输注该药后禁止肌内注射给药。[4]该药为内源性纤溶酶原激活剂，无抗原性，但个别患者可发生轻度过敏反应，如皮疹、支气管痉挛、发热等。[4]少见恶心、呕吐、食欲缺乏。[4]

药物过量

尿激酶剂量较大时，少数患者可能有出血现象，轻度出血如皮肤、黏膜、肉眼及显微镜下血尿、血痰或小量咯血、呕血等；严重出血可见大量咯血或消化道大出血、腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内或心包出血等。发生严重出血并发症时需立即停止用药，必要时输新鲜血浆或红细胞、纤维蛋白原等，也可试用氨基已酸等抗纤溶药注射止血，但通常效果不显著。[5][7]

药物相互作用

急性心肌梗死时，该药与阿司匹林联合应用，可增加溶栓疗效，不显著增加严重出血的发生率。与肝素合用可能轻度减少再梗死发生，但也轻度增加出血的发生。[4]口服抗凝药、肝素和抗血小板药常与该药合用，但可能增加出血的风险。其他影响血小板功能的药物，如别嘌醇、右旋糖酐、奎尼丁、性激素、磺胺类、四环素、两戊酸等，也有同样的相互作用。[3]

特殊人群用药

妊娠期妇女：虽然该药在大鼠和小鼠的研究未见影响受精和损害胚胎，但动物的生殖研究不总能预示人类的反应。该药在妊娠期妇女未经适宜的有良好对照的研究，对妊娠期妇女只在非常必要时使用。[4]哺乳期妇女：尚未明确该药是否可经乳汁，哺乳期妇女慎用。[3]儿童：儿童用药的安全性及有效性尚未确定。[3]老年人：该药在老年患者中应用的安全性和有效性尚未见确切报道。但年龄>70岁者慎用。[4]严重的肝、肾功能障碍患者：禁用。[5]

禁忌

活动性内脏出血(月经除外)。[4]

既往任何时间的出血性脑卒中和1年以内的缺血性脑卒中或脑血管事件(包括TIA)。[4]

颅内肿瘤。[4]

可疑主动脉夹层。[4]入院时严重且不能控制的高血压(>170/110mmHg）或严重高血压病史。[4]

近期(1个月)内外伤(包括头部外伤)和大手术。[4]创伤性或较长时间(>10分钟)心肺复苏。[4]

不能压迫的大血管穿刺。[4]近期(2~4周)脏器出血史。[4]

活动性消化性溃疡。[4]已知出血倾向或目前正在使用治疗剂量的抗凝剂。[4]

糖尿病合并视网膜病变。[4]感染性心内膜炎、二尖瓣病变伴心房颤动且疑有左心房内血栓者。[4]

严重肝、肾功能障碍及进展性疾病。[4]凝血功能障碍及出血性疾病。[4]

注意事项

冠状动脉内血栓的快速溶解，可发生再灌注性心律失常，因此溶栓过程中必须严密监测，并给予相应处理。[4]应用该药前，应对病人进行红细胞压积、血小板计数、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、激活的部分凝血致活酶时间(APTT)的测定。TT和APTT应小于2倍延长的范围。[5]用药期间应密切观察病人反应，如脉率、体温、呼吸频率和血压、出血倾向等，至少每4小时记录1次；如发现过敏症状(皮疹、荨麻疹等)应立即停用。[5]溶解后应立即应用，不得用酸性输液稀释，以免药效下降。[5]静脉给药时，要求穿刺一次成功，以避免局部出血或血肿。[5]

动脉穿刺给药时，给药毕，应在穿刺局部加压至少30分钟，并用无菌绷带和敷料加压包扎，以免出血。[5]

历史

1861年，维也纳的物理学家Ernst Wilhelm von Brucke发现人尿有蛋白水解的活性。这发现被Sahli证实，他注意到了尿液有分解纤维蛋白的性能。而英国科学家麦克.法兰（Mac Farlane）才被认为是尿激酶的发现者。1947年，英国《自然》杂志上发表了麦克.法兰和另一位研究者Pilling的文章：《正常尿液中的纤维蛋白溶解活动》发现了试管中尿液的纤维蛋白溶解现象，经过研究证实这是一种物质的作用，而这种物质就是尿激酶。[8][9]

使用情况

1964年从人尿中分离提纯出尿激酶后，1965年便将其应用于临床[10]，并在同年制得一种结晶制品，可用来溶解肺动脉栓塞[8]。1981年罗氏在“尿激酶的临产应用”一文中，总结了尿激酶在10个方面的临产应用[10]。

在70年代初，南京大学生物系教师朱德煦等就开始了一种用于治疗脑血栓的生化制品——尿激酶的研制工作。1977年，南京大学开始筹建生化制品厂，生产“尿激酶”。[11]

2016年，第三军医大学西南医院神经外科团队研究发现，尿激酶在治疗脑出血中有特殊作用，并将该发现刊登在国际权威期刊《神经外科》上。该课题组负责人、国家973项目首席科学家冯华表示，团队即将进行大动物试验和临床研究，有望为治疗脑出血等疾病提供新的思路和方法。[12]

注射用重组人尿激酶原（普佑克）是上海天士力药业有限公司生产的国家“十一五”重大创制一类生物新药，2002~2005年，天士力集团完成了普佑克上市前的临床研究；2011年4月，获得了国家颁发的新药证书和生产批文[13]。2022年2月11日，天士力发布公告宣布，控股子公司天士力生物医药股份有限公司（简称“天士力生物”）注射用重组人尿激酶原（商品名“普佑克”）300L发酵规模细胞培养生产线，收到上海市药品监督管理局签发的《药品生产现场检查结果告知书》。同时，天士力生物收到了国家药品监督管理局签发的注射用重组人尿激酶原《药品补充申请批准通知书》[14]。

2023年01月06日，江西浩然生物制药有限公司的注射用尿激酶获国家药品监督管理局批准上市。[15]

化学信息

尿激酶化学式
尿激酶化学式
IUPAC名benzyl N-[1-[[2-[[5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate [16]
cas号9039-53-6[3]
外观白色或类白色粉末[6]
分子式C27H36N8O7[16]
摩尔质量/分子量584.6g/mol[16]
溶解性易溶于水，稀释溶液不稳定[6]

专利

丽珠集团丽珠制药厂于2014年5月21日申请了一种纯化尿激酶的方法，于2034年5月21日到期。[17]

青岛康原药业有限公司于2013年11月30日申请了一种制备尿激酶粗品的方法，于2033年11月30日到期。[18]

参考资料 18

  1. 参考 1
  2. 尿激酶 — 国家医保服务平台
  3. 参考 3
  4. 参考 4
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 疏通血管的救星------尿激酶 — 郑州大学第五附属医院
  10. 参考 10
  11. 六、攀高攻坚 科学研究取得硕果 — 南京大学
  12. 尿激酶在治疗脑出血中有特殊作用 — 科技日报
  13. 国家一类生物新药普佑克临床疗效显著 — 全国医药技术市场协会
  14. 天士力注射用重组人尿激酶原药品补充申请获准 — 新京报
  15. 2023年01月11日药品批准证明文件送达信息发布 — 国家药品监督管理局
  16. Urokinase — PubChem
  17. 一种纯化尿激酶的方法 — 智药
  18. 一种制备尿激酶粗品的方法 — 智药
广告位：底部（ad-bottom）—— 请到中台「公共区块」编辑此内容