氢原子百科 
乐复诺（LITFULO，通用名：甲苯磺酸利特昔替尼胶囊）是辉瑞公司研发的一种用于治疗斑秃的创新药物。[1]该药适用于12岁及以上青少年和成人重度斑秃患者。[2]
乐复诺推荐以50mg口服给药，每日一次。[3]最常见的不良反应包括腹泻、痤疮、上呼吸道感染、荨麻疹、皮疹、毛囊炎和头晕。[4]
乐复诺是一种激酶抑制剂，能够不可逆地抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。[2]2023年10月，中国国家药品监督管理局通过优先审评程序批准辉瑞公司申报的乐复诺上市。[2]该药品的上市为重度斑秃患者提供了新的治疗选择。[5]
适应证
乐复诺用于治疗12岁及以上青少年及成人重度斑秃患者。[1]
用法与用量
每日一次口服50mg，伴或不伴食物。整个吞下胶囊，请勿压碎、打开或咀嚼胶囊。如果漏服一次，应尽快补服，除非距下一次给药不到8小时，在这种情况下，跳过漏服的剂量。此后，在正常的预定时间恢复给药。[3]
制剂和规格
胶囊：50 mg Ritlecitinib，3 号，不透明胶囊，黄色胶囊体，蓝色胶囊帽。[3]
药理机制
在斑秃患者中，免疫系统攻击毛囊，导致头发生长缓慢或完全停止，导致脱发。[4]乐复诺是一款创新JAK3/TEC激酶家族双通道抑制剂，通过阻断ATP结合位点，不可逆地抑制JAK3 和TEC激酶家族。在细胞水平，乐复诺抑制由 JAK3 依赖性受体介导的细胞因子诱导的 STAT 磷酸化。此外，乐复诺可抑制依赖于 TEC 激酶家族成员的免疫受体信号传导。[1]
淋巴细胞亚群
绝对淋巴细胞水平、T 淋巴细胞 （CD3） 和 T 淋巴细胞亚群（CD4 和 CD8）的剂量依赖性早期降低与斑秃患者的 LITFULO 治疗有关。此外，NK细胞（CD16 / 56）的剂量依赖性早期减少，直到第48周仍保持稳定在较低水平。对于50mg QD剂量，中位淋巴细胞水平最初下降，直到第48周保持一致。在任何治疗组中，B淋巴细胞（CD19）均未观察到变化。[3]
心脏电生理学
在斑秃患者中，50mg每日一次剂量的平均最大暴露量为12倍，对QTc间期没有临床相关影响。[3]
药代动力学
吸收：乐复诺的绝对口服生物利用度约为64%。乐复诺在口服剂量后1小时内达到血浆峰值浓度。[3]分配：大约14%的循环乐复诺与血浆蛋白结合。[3]消除：乐复诺的平均终末半衰期为1.3至2.3小时。[3]新陈代谢：乐复诺的代谢由多种途径介导，没有单一途径占总代谢的25%以上。这些途径包括：谷胱甘肽 S-转移酶 （GST）：胞质 GST A1/3、M1/3/5、P1、S1、T2、Z1 和微粒体 GST 1/2/3；酶（CYP3A，CYP2C8，CYP1A2）。[3]排泄：大约66%的放射性标记的乐复诺剂量在尿液中排泄，20%在粪便中排泄。约4%的乐复诺剂量在尿液中排泄不变的药物。[3]
不良反应
感染：最常见的严重感染与阑尾炎、COVID-19 感染（包括肺炎）和败血症有关。[3]恶性肿瘤和淋巴增殖性疾病：接受较高剂量 Ritlecitinib 治疗的 1名受试者报告了 乳腺癌；7 名受试者报告了不包括 非黑色素瘤皮肤癌 的恶性肿瘤。[3]血栓栓塞事件：肺栓塞、视网膜动脉阻塞、急性心肌梗死。[3]实验室异常：淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高、肝酶升高。[3]过敏：包括荨麻疹、皮疹、特应性皮炎等。[3]其他症状：头痛、腹泻、痤疮、发热、头晕、口腔炎。[3]
药物过量
在临床试验中，乐复诺的单次口服剂量高达800毫克。不良反应与在较低剂量下观察到的不良反应相当，未发现特定毒性。健康成年志愿者单次口服800mg(含)的药代动力学(PK)数据表明，超过90%的给药剂量有望在48小时内消除。乐复诺过量没有特效解毒剂。治疗应该是对症和支持性的，并监测患者不良反应的体征和症状。[3]
药物相互作用
其他药物对乐复诺的影响
联合给药药物对乐复诺药代动力学的影响见表：[3]
联合给药药物联合给药方案乐复诺的剂量比率（90% 置信区间）*CmaxAUCinf强效CYP3A抑制剂：伊曲康唑†200毫克，每日一次，×5天30毫克1.03 (0.83, 1.27)1.15 (1.05, 1.27)强CYP酶诱导剂：利福平600毫克，每日一次，×8天50毫克0.75 (0.63, 0.89)0.56 (0.52, 0.60)
备注：Cmax——药峰浓度；AUCinf——外推至无穷大时间的血浆药物浓度-时间曲线下面积。[3]
*：Cmax和 AUCinf的比率比较了乐复诺与其他药物的共同给药、乐复诺单独给药。[3]
†：药物与 CYP3A 抑制剂的相互作用没有临床意义。[3]
乐复诺对其他药物的影响
乐复诺对联合给药药物的药代动力学的影响见表：[3]
联合给药药物乐复诺的剂量方案比率（90% 置信区间）*CmaxAUCinf口服避孕药：乙炔雌二醇（EE）和左炔诺孕酮（LN）†50毫克，每日一次，×11天EE： 0.92 （0.84， 1.01）LN： 0.80 （0.73， 0.88）EE： 0.98 （0.91， 1.06）在‡: 0.88 (0.83, 0.93)敏感的CYP3A底物：咪达唑仑200毫克，每日一次，×11天§1.81 (1.48, 2.21)2.69 (2.16, 3.36)敏感的CYP1A2底物：咖啡因200毫克，每日一次，×9天§1.10 (1.04, 1.16)2.65 (2.34, 3.00)灵敏的CYP2B6底物：依非韦伦†200毫克，每日一次，×11天§0.88 (0.77, 1.01)1.00 (0.95, 1.04)¶敏感的CYP2C底物：甲苯磺丁脲†200毫克，每日一次×10天§1.03 (0.97, 1.10)0.99 (0.92, 1.07)敏感OATP1B1、BCRP 和 OAT3 底物：瑞舒伐他汀†200毫克，每日一次×10天§0.73 (0.63, 0.83)0.87 (0.75, 1.01)敏感的OCT1底物：舒马曲坦†400毫克单剂量共同给药#0.87 (0.73, 1.03)1.30 (1.17, 1.44)舒马曲坦前8小时单剂量400毫克#1.50 (1.26, 1.78)1.50 (1.35, 1.66)
备注：*：Cmax和 AUCinf的比率比较了乐复诺与其他药物的共同给药、乐复诺单独给药的情况。[3]
†：乐复诺与口服避孕药、CYP2B6 底物、CYP2C 底物以及 OATP1B1、BCRP、OAT3 和 OCT1 转运蛋白底物的相互作用没有临床意义。[3]
‡：由于左炔诺孕酮的终末期尚未得到很好的表征，因此报告了左炔诺孕酮的AUC最后代替 AUCinf。[3]
§：乐复诺剂量为批准推荐剂量的4倍。[3]
¶：报告中为依非韦伦的AUC0-72。[3]
#：乐复诺剂量为批准推荐剂量的8倍。[3]
妊娠
在孕妇中使用乐复诺的临床试验的现有数据不足以确定与药物相关的重大出生缺陷、流产或其他不良母体或胎儿结局的风险。在动物生殖研究中，怀孕大鼠和兔子在器官形成期间口服ritlecitinib，根据曲线下面积(AUC)的比较，分别导致49倍和55倍于最大推荐人用剂量(MRHD)的暴露下的胎儿毒性和胎儿畸形。[3]
哺乳期
没有关于母乳中存在ritlecitinib、对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响的数据。Ritlecitinib存在于哺乳期大鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物乳汁中时，它也可能存在于人乳中。由于在成人中的严重不良反应，包括严重感染和恶性肿瘤的风险，建议女性在使用乐复诺治疗期间以及最后一次给药后约14小时内(约6个消除半衰期)不要进行母乳喂养。[3]
儿科用药
乐复诺治疗12岁及以上儿童斑秃的安全性和有效性已得到证实。共有181名12岁至< 18岁的儿童患者参加了斑秃临床试验，其中105名12岁至< 18岁的儿童斑秃患者在一项关键的双盲安慰剂对照试验(AA-I试验)中随机分组。儿童患者和成人的疗效一致。儿童患者的不良反应与成人相似。尚未确定乐复诺对12岁以下儿童患者的安全性和有效性。[3]
老年用药
年龄≥65岁的患者无需调整剂量。参加斑秃试验的总共28名患者年龄在65岁及以上，没有一名患者年龄在75岁及以上。乐复诺的临床试验没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们的反应是否与年轻成年患者不同。由于一般来说，老年人群的感染率较高，因此在治疗老年人时应谨慎。[3]
肝脏损伤
轻度(Child Pugh A)或中度(Child Pugh B)肝功能损害患者无需调整剂量。严重肝功能损害(Child Pugh C级)的患者不建议使用乐复诺。
禁忌症
历史
2020年12月，乐复诺获得中国国家药品监督管理局斑秃治疗药物“突破性疗法认定”。2022年11月，乐复诺获得中国国家药品监督管理局优先审评审批资格的认定，并实现了全球同步研发和同步注册。[1]
在2023年7月的会议上，EMA的人用药物委员会(CHMP)对治疗严重斑秃的乐复诺给予了积极意见，斑秃是一种导致头皮或其他身体部位脱发的疾病。[6]
乐复诺于2023年9月15日获得了在整个欧盟有效的上市许可。[4]同年10月，中国国家药品监督管理局通过优先审评程序批准辉瑞公司申报的1类创新药甲苯磺酸利特昔替尼胶囊（商品名：乐复诺）上市。[2]
临床数据
辉瑞公布的临床试验数据显示，在脱发率高于50%的入组患者中，每日一次服用利特昔替尼组经过24周治疗后，23%的患者头皮毛发覆盖达80%或以上，显著高于安慰剂组的1.6%，达到该研究的主要终点，其中还有13.4%的患者头皮毛发覆盖率超过90%。[7]
使用情况
2023年6月、9月，该药物分别获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧盟批准，用于治疗12岁及以上患有重度斑秃的患者。[7]自6月份以来，乐复诺已获得在美国、欧盟、日本等多个全球地区的上市许可。[1]
2023年10月19日，辉瑞公司宣布，创新斑秃药物乐复诺获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗12岁及以上青少年和成人重度斑秃。[8]
化学信息
参考资料 8
- 创新药乐复诺获批，将惠及中国12岁及以上重度斑秃患者 — 南方都市报
- 国家药监局批准甲苯磺酸利特昔替尼胶囊上市 — 中国药闻
- 利特洛-利特替尼胶囊 辉瑞实验室 辉瑞公司 — labeling.pfizer
- Litfulo : EPAR - Medicine Overview — ema.europa.eu
- 21健讯Daily｜第一三共重磅ADC药物专利诉讼落败；拜耳中国首个创新中心落子北京亦庄 — 21世纪经济报道
- Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 17-20 July 2023 — ema.europa.eu
- 可恢复80%头发生长，辉瑞斑秃新药国内获批上市 — 正观新闻
- 辉瑞重磅斑秃创新药乐复诺?中国获批 — 界面快讯