氢原子百科 
血管性血友病（von Willebrand disease，vWD），亦称为von Willebrand病，是以自幼发生的出血倾向、出血时间延长、血小板黏附性降低、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集缺陷，及血浆（vWF抗原）缺乏或结构异常为特点的一种常染色体遗传性出血性疾病，多为显性遗传。[2]
vWD发病率为（1~10）/1000人。[2]vWF基因突变引起血浆vWF数量减少或质量异常是vWD的主要致病机制。[1]根据发病机制可分为1型（1C型[1]）、2型（2A型、2B型、2M型、2N型）和3型。该病的突出表现是出血倾向，出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术（如拔牙）后的出血也较常见。可以通过出血筛选检查、诊断试验、vWD分型诊断试验等实验室检查辅助，并结合家族史、临床表现特征、血浆vWF水平等予以诊断。[2]在治疗上，目的是纠正出血和血液凝固的异常。轻型无症状患者不需要治疗。[5]应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法，在出血发作时或围术期通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物；对于反复严重关节、内脏出血者可以采用预防治疗。主要用药有去氨加压素（DDAVP） 、6-氨基己酸等。[2]vWD作为遗传性出血性疾病，轻型患者多预后良好，重型患者易发生内脏出血危及生命。[6]
vWD最先由芬兰内科医师冯·威利布兰德（von Willebrand）在1926年报道，[5]冯·威利布兰德称之为“遗传性假性血友病”。随着研究的深入，人们逐渐认识到这种出血性疾病的发生是由于von Willebrand因子（vWF）的质或量的异常而造成。[7]
分型
根据vWD发病机制，vWD可分为3种类型：1型和3型vWD为vWF量的缺陷，2型vWD为vWF质的缺陷。[2]1型vWD有特殊亚型1C型，[1]2型vWD又可分为2A、2B、2M和2N四种亚型。[2]
其中，1型约占vWD的75%；2型vWF中，2A型约占2型的75%、2B型约占2型的20%。[8]
病因和发病机制
vWF基因突变引起血浆vWF数量减少或质量异常是vWD的主要致病机制。[1]
vWF主要存在于内皮细胞、巨核细胞及血小板，其主要生理功能是:（1）与FⅧ促凝成分（FⅧ:C）以非共价键结合成νWF-FⅧ:C复合物，vWF增加FⅧ:C稳定性、防止其降解，并促进其生成及释放；（2）vWF在血小板与血管壁的结合中起着重要的桥梁作用。血小板活化时，WF的一端与血小板膜糖蛋白Ⅰb结合，另一端则与受损伤血管壁的纤维结合蛋白及胶原结合，使血小板能牢固地黏附于血管内皮。[2]
vWF基因异常，使vWF的合成或释放减少、多聚体形成障碍或出现vWF质的异常，导致vWD的发生。在止血过程中，血小板通过GPⅠb与vWF结合黏附于血管内皮下胶原，血小板活化后GPⅡb/Ⅲa与vWF结合，最终形成血小板血栓；vWF作为瑞斯托霉素辅因子，加速瑞斯托霉素诱导的血小板聚集。vWF含量减少或与GPⅠb相互作用处分子结构改变，将影响血小板黏附于受损血管，出血时间延长。vWF含量减少或与FⅧ结合处分子结构改变将导致FⅧ:C灭活加速，出现二期止血障碍。[8]
流行病学
该病发病率为（1~10）/1000人。[2]不同人群中vWD的发病率也明显不同。由于血浆vWF水平受到性别、种族、生理及病理状态等多种因素影响，vWD发病率及临床表现存在较大差异，所以对某些特殊人群需加以关注。例如，女性vWD患者常因月经增多就诊，陈（Chen）等调查了中国台湾地区因月经增多伴缺铁性贫血女性的vWD发病率，以血浆vWF抗原测定（vWF:Ag）和血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）低于50%为主要标准并结合出血时间测定和vWF多聚体分析，在56例患者中检出9例（16.1%）vWD患者，其中8例确定为1型vWD。[6]
病理生理学
类型病理特征1型vWF量减少1C1型vWD中一个特殊亚型，vWF清除增快导致vWF半衰期显著缩短2型vWF质的缺陷2A缺乏vWF高分子多聚物，与血小板黏附活性降低2BvWF与GPⅠb亲和力增加，导致vWF高分子多聚物减少2MvWF与血小板黏附活性降低，但vWF多聚体分布正常2NvWF与FⅧ亲和力降低，导致FⅧ活性显著下降3型vWF量显著减少或缺如
资料来源[1]
临床表现
出血倾向是该病的突出表现。其出血在临床上有以下特征:[2]
出血以皮肤黏膜为主，如鼻出血、牙龈出血、瘀斑等，外伤或小手术（如拔牙）后的出血也较常见；[2]男女均可发病，女性青春期患者可有月经过多及分娩后大出血；[2]出血可随年龄增长而减轻，此可能与随着年龄增长而vWF活性增高有关；[2]自发性关节、肌肉出血相对少见，由此致残者亦少。[2]
诊断标准
有家族史者符合常染色体显性（或不全显性）或隐性遗传规律。[1]有自发性出血或外伤、围手术期出血增多史，并符合vWD临床表现特征。 [1]血浆vWF水平＜30％，无论有无出血症状， 均可诊断。有异常出血表现，vWF水平＜50％也可诊断。FⅧ∶C＜30％多见于2N型和3型vWD。 [1]排除血友病A、获得性血友病A、获得性von Willebrand综合征（AVWS）、血小板型vWD、遗传性血小板病等。 [1]
曾明确诊断为1型vWD的患者，即便vWF水平恢复正常，因不能确定患者的出血事件是否随vWF水平的增高而减少，仍应诊断为vWD。[1]
出血筛选检查
包括全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间（APTT）/凝血酶原时间（PT）、血浆纤维蛋白原测定。筛选检查结果多正常或仅有APTT延长且可被正常血浆纠正。[2]
诊断试验
血浆vWF抗原测定（vWF:Ag），血浆vWF瑞斯托霉素辅因子活性（vWF:RCo）以及血浆FⅧ凝血活性（FⅧ:C）测定。有一项或一项以上诊断试验结果异常者，需进行vWD分型诊断试验。[2]
vWD分型诊断试验
血浆vWF多聚体分析。[2]瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）。[2]血浆νWF胶原结合试验（vWF:CB）。[2]血浆vWF因子Ⅷ结合活性（vWF:FⅧB）。[2]去氨加压素（DDAVP）试验：推荐对新诊断的1型和2型vWD患者（2B型除外）进行DDAVP试验。静脉注射DDAVP，注射后1、4h后检测FⅧ∶C和vWF水平（包括vWF∶Ag和vWF活性），如DDAVP注射后1h两者增高大于基础值2倍，且FⅧ∶C和vWF水平均上升至＞30％～ ＜50％，为DDAVP试验部分有效；FⅧ∶C和vWF水平均上升至≥50％，则判断为完全有效。如患者注射DDAVP后1h vWF水平显著升高，但注射后4hvWF水平快速下降，下降幅度＞30％提示vWF清除增快，有助于1C型vWD诊断。[1]vWF前导肽（vWFpp）测定。[1]vWF基因测序：随着二代基因测序技术的发展，vWF基因测序在vWD的诊断中发挥了重要作用，2型和3型vWD患者中vWF基因突变检出率高达90％以上。此外，对于2N型vWD和血友病A、2B型vWD和血小板型vWD的鉴别诊断，vWF基因测序尤为重要 。但是对于1型vWD，仅有62％的患者可检测到vWF基因突变。[1]
ISTH-BAT（血管性血友病出血积分）积分异常者、有显著的出血病史或凝血检查结果异常者以及vWD患者的直系亲属， 建议行vWD诊断和分型诊断试验。[1]
鉴别诊断
该病根据vWF:Ag测定可与血友病A、B鉴别，根据血小板形态可与巨血小板综合征鉴别。[2]
血友病A、B
血友病A和B为X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，绝大多数患者是男性，女性患者极为罕见，通过详细地询问出血病史、家族史以及实验室检查可以明确诊断；FⅧ:C测定和FⅨ:C测定辅以基因检测可以确诊血友病A和血友病B，可根据结果对血友病进行临床分型；同时血友病患者vWF:Ag测定正常。[9]
巨血小板综合征
是由于血小板膜GPⅠb（vWF受体）缺乏所致，也可出现出血时间延长、瑞斯西丁素（Ristocetin）诱导的血小板聚集反应异常，但血涂片中可见到巨大血小板，血浆中vWF抗原水平正常，可资鉴别。[10]
治疗
治疗的目的是纠正出血和血液凝固的异常。轻型无症状患者不需要治疗。[5]在出血发作时或围术期，通过提升血浆vWF水平发挥止血效果，并辅以其他止血药物。应根据vWD类型和出血发作特征选择治疗方法。反复严重关节、内脏出血者，可以采用预防治疗。[2]该病禁用阿司匹林、保泰松、双嘧达莫、噻氯匹定等血小板功能抑制药物。[5]
去氨加压素（DDAVP）
通过刺激血管内皮细胞释放储备的vWF，提升血浆vWF水平。适用于1型vWD；对2A、2M、2N型vWD部分有效；对3型vWD无效；对2B型vWD慎用。推荐剂量:0.3μg/kg，稀释于30~50ml生理盐水中，缓慢静脉注射（至少30分钟）。间隔12~24小时可重复使用，但多次使用后疗效下降。DDAVP副作用有面部潮红、头痛、心率加快等，反复使用可发生水潴留和低钠血症，需限制液体摄入；对有心、脑血管疾病的老年患者慎用。[2]
替代治疗
适用于出血发作或围术期的各型vWD患者，以及DDAVP治疗无效患者。选用血源性含vWF浓缩制剂或重组vWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆，存在输血相关疾病传播风险。使用剂量以vWD类型和出血发作特征而定。剂量标定以制剂的vWF:RCo单位数或FⅧ:C单位数为准。[2]
其他治疗
抗纤溶药物:6-氨基己酸首剂4~5g，静脉滴注；后每小时1g至出血控制；24小时总量不超过24g。氨甲环酸10mg/kg静脉滴注，每8小时一次。抗纤溶药物偶有血栓形成危险，血尿禁用，牙龈出血时可局部使用。此外，局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶对皮肤、黏膜出血治疗有辅助作用。[2]
伴月经增多的vWD患者
首先需排除其他与月经增多相关的妇科疾病。对于没有生育要求的患者，采用性激素治疗（复合激素避孕药或左炔诺孕酮释放宫内缓释系统）或者氨甲环酸。有生育需求的患者以氨甲环酸为首选。如单药治疗效果欠佳，可联合使用DDAVP、替代治疗等。子宫内膜切除术或子宫切除术仅适用于常规治疗无效的vWD患者。反复月经过多患者注意评估缺铁和贫血状态，予以铁剂治疗。[1]
出血性卵巢囊肿
妊娠及分娩
vWD妇女可正常妊娠，但出血、流产发生率增高，多发生于妊娠期前3个月。分娩时可采用神经阻滞麻醉，目标vWF水平为50％～150％，并维持至麻醉结束后6h。1型vWD（某些2型和3型也适用）产妇，分娩后vWF水平和FⅧ∶C快速下降，存在产后出血风险，需密切观察， 必要时口服氨甲环酸以预防出血，用药不影响哺乳。vWD产妇还需评估血栓风险，高风险患者应给予预防治疗（如弹力袜、低分子肝素）。[1]
围手术期治疗
vWD患者进行大手术时，患者（如2型和3型）术后仅FⅧ∶C达标仍然不能充分止血，需维持FⅧ∶C和vWF水平保持在50％至少至术后3d。小手术或有创操作时，推荐用DDAVP或因子浓缩物提升vWF水平大于50％，同时联合氨甲环酸治疗，疗效优于仅提升vWF水平大于50％。大手术是指需要进入胸腹盆腔、可能出现严重出血、涉及关节的手术，还包括拔除第三磨牙以及危及患者生命的手术（颅脑、喉部手术等）。而简单拔牙、门诊手术和大手术之外的手术，则定义为小手术。采用重组vWF制剂行替代治疗时，在手术或操作前需要补充FⅧ。[1]
vWD患者的抗血小板或抗凝治疗
当vWD患者合并心血管疾病或血栓性疾病并需要抗血小板或抗凝治疗时，可以行抗血小板或抗凝治疗。但如果抗血小板或抗凝治疗时，vWD患者表现出严重出血倾向，建议加用预防治疗。[1]
预防治疗
对于频繁出血或者有严重出血病史的vWD患者，推荐预防治疗。预防治疗建议每周至少1次及以上的vWF替代治疗，每次40～80U/kg，持续至少6个月。[1]
预防
对不明原因的出血患者应考虑到该病的可能，减少漏诊和误诊。对明确诊断者应强调预防出血的重要性，禁用阿司匹林，吲哚美辛等非甾体类血小板功能抑制药物，术前需使用替代或非替代治疗纠正止血功能缺陷，以防止围术期出血过多。[6]
预后
vWD作为遗传性出血性疾病，其基因突变类型、临床出血表现程度、诊断与治疗水平等综合因素决定了患者的预后。轻型患者出血表现轻微，女性患者可仅表现为月经量增多；该类患者多预后良好，且随着年龄增长其出血表现有逐步减轻的趋势。重型患者常自幼发生，易发生内脏出血危及生命。[6]
历史
该病最先由冯·威利布兰德（von Willebrand）在1926年报道。[5]1924年冯·威利布兰德对芬兰的一个家系进行研究后发现，该家族多名成员存在轻重程度不等的出血表现，其出血特征与经典血友病有所不同:患者主要表现为皮肤粘膜出血，而不是关节腔或深部肌肉、组织出血；遗传方式符合常染色体显性遗传，而不是性染色体隐性遗传；出血时间延长。冯·威利布兰德推论这些患者可能存在有某种血小板功能的异常，因而称之为“遗传性假性血友病”。随着研究的深入，人们逐渐认识到这种出血性疾病的发生是由于一种血浆中的蛋白质，即以后命名为von Willebrand因子（vWF）的质或量的异常而造成。[7]
公共卫生
国际血栓与止血学会 （ISTH）vWF分会在2006年修订1994年制定的vWD分型标准。[11]2008年，美国国家心肺和血液研究所（NHLBI）发布了第一个针对血管性血友病（vWD）的诊断和治疗指南，具有统一性和指导性。[12]结合以往中国vWD诊疗指南和国际vWD研究成果，中华医学会血液学分会血栓与止血学组制定了“血管性血友病诊断与治疗中国专家共识（2012版）”，[13]2022年发布《血管性血友病诊断与治疗中国指南》，[1]对中国vWD规范化临床诊治起到积极推动作用。[13]
参考资料 13
- 参考 1
- 参考 2
- Von Willebrand disease — ICD-10 Version:2019
- Von Willebrand disease — ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics
- 参考 5
- 参考 6
- 参考 7
- 参考 8
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13