艾博韦泰

长效HIV-1融合抑制药

艾博韦泰

艾博韦泰（albuvirtide，ABT），[1]是中国自主研发的全球首个长效人类免疫缺陷病毒-1（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）融合抑制药，[5]能与HIV（人类免疫缺陷病毒）包膜表面糖蛋白gp41结合，阻断HIV表面膜蛋白与CD4+T细胞间的通道，抑制HIV进入细胞及在体内的复制与传播。[6]临床用于治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1复制的HIV-1感染患者。[3]该药常见的不良反应为腹泻、头痛、头晕和皮疹。[0]与该药相关的实验室异常值中：很常见血甘油三酯升高、血胆固醇升高；常见高脂血症、高甘油三酯血症、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、高胆红素血症和血尿酸升高等。[0]对该药过敏者禁用；[3]不建议孕妇使用该药；哺乳期妇女在接受该药治疗时不应哺乳。[0]

艾博韦泰（albuvirtide，ABT），[2]是中国自主研发的全球首个长效人类免疫缺陷病毒-1（human immunodeficiency virus-1，HIV-1）融合抑制药，[6]能与HIV（人类免疫缺陷病毒）包膜表面糖蛋白gp41结合，阻断HIV表面膜蛋白与CD4+T细胞间的通道，抑制HIV进入细胞及在体内的复制与传播。[7]临床用于治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1复制的HIV-1感染患者。[4]

该药常见的不良反应为腹泻、头痛、头晕和皮疹。[1]与该药相关的实验室异常值中：很常见血甘油三酯升高、血胆固醇升高；常见高脂血症、高甘油三酯血症、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰xiān转移酶升高、高胆红素血症和血尿酸升高等。[1]对该药过敏者禁用；[4]不建议孕妇使用该药；哺乳期妇女在接受该药治疗时不应哺乳。[1]

艾博韦泰于2008年研制出来，之后经历三期临床试验，[8]于2018年获国家药品监督管理局批准上市。[9]其剂型为注射剂，[3]通过静脉滴注给药。[2]2020年12月，艾博韦泰被纳入国家医保目录，[10]属于医保乙类药。[3]

适应证

与其他抗逆转录病毒药物联合使用，治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV-1复制的HIV-1感染患者。[4]

用法用量

成人及16岁以上青少年患者，该药配制后静脉滴注，320mg/次，第1、2、3、8天每天一次，此后每周一次。[4]

制剂与规格

注射剂：160mg（以C204H306N54O72计）。[3]

药理机制

艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），其病原体为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），亦称艾滋病病毒。[2]HIV包膜表面糖蛋白gp41是介导病毒颗粒与靶细胞膜融合的特异性蛋白，也是抗HIV-1融合抑制药的作用靶点。[7]艾博韦泰为HIV融合抑制剂，能与HIVgp41结合，阻断HIV表面膜蛋白与CD4+T细胞间的通道，抑制HIV进入细胞及在体内的复制与传播。[7]

药代动力学

已在成人HIV-1感染者中进行单次和多次静脉给药的艾博韦泰药代动力学研究。受试者单次静脉滴注320mg艾博韦泰，药代动力学参数AUC0-∞[注1]为3012.6±373.0mg•h/L、Cmax[注2]为61.9士5.6mg/L。AUC0-∞与剂量之间呈良好的线性关系，艾博韦泰符合线性消除规律。[1]HIV-1感染者每周一次静脉滴注320mg艾博韦泰，稳态药代动力学参数AUC0-∞为4946.3±407.1mg•h/L、 Cmax为57.0±7.9mg/L、谷浓度Ctrough为6.9mg/L。[1]

大鼠分布、排泄试验表明，艾博韦泰可较好的分布到体内各个组织器官，在全血中的含量最高，其次是肾和卵巢组织，其余组织药物含量较少，以脑、 体脂和睾丸最少。其体内主要消除途径为经肾脏排泄。[1]

禁忌证

对该药过敏者禁用。[4]

不良反应

该药临床试验中常见的不良反应为腹泻、头痛、头晕和皮疹。[1]与该药相关的实验室异常值中：很常见血甘油三酯升高和血胆固醇升高；常见高脂血症、高甘油三酯血症、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、高胆红素血症和血尿酸升高等。以上异常以轻、中度升高（1～2级）为主，其中血总胆固醇升高的发生率试验组高于对照组，其他异常组间差异无统计学意义。[1]

药物相互作用

艾博韦泰不是CYP450酶抑制剂，对人肝微粒体酶CYP1A2、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4活性没有明显的抑制作用。[4]由于不经细胞色素P450酶代谢，与其他药物相互作用小。[2]

在体外联合用药抗HIV-1试验中，该药与齐多夫定（AZT）和沙奎那韦（SQV）具有协同作用，与依非韦仑（EFV）和恩夫韦肽（T20）表现为相加作用。[4]艾博韦泰与洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir，LPV/r）联合用药没有改变艾博韦泰的药代动力学特征，LPV/r体内暴露量降低但不需要调整剂量。[4]

特殊人群用药

孕妇：在大鼠和家兔生殖毒性试验中，静脉注射艾博韦泰剂量分别达成人剂量的4倍和2倍，未发现对亲代生育力和胚胎发育的毒性。尚无艾博韦泰用于孕妇的临床研究数据，不建议该药用于孕妇。[1]哺乳期妇女：艾博韦泰是否通过人类乳汁分泌尚不清楚。感染HIV的产妇不应哺乳婴儿，以避免HIV传播。哺乳期妇女在接受该药治疗时不应哺乳。[1]儿童：尚未确立该药用于16岁以下未成年人的安全性和有效性。[1]老年人：该药的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者，不能确认他们使用该药后的效应是否较年轻受试者有所不同。[1]

耐药性

体外诱导耐药试验显示艾博韦泰的耐药障碍较高，病毒传代至第9代产生了对艾博韦泰的耐药性，敏感性降低159倍，并与恩夫韦肽有交叉耐药，主要突变位点是Q40K、N126K和K144I。[1]

艾博韦泰Ⅲ期临床试验中期数据显示，5例HIV-1感染者接受艾博韦泰和LPV/r联合治疗24～48周后HIV-RNA>400 copies/ml，其HIV病毒的gp41序列未发现与融合抑制剂相关的耐药突变。[1]

交叉耐药：体外试验显示，7株在第36、38、42、43蛋白位点有基因突变的对恩夫韦肽耐药的实验室HIV-1病毒株均对艾博韦泰敏感。[1]

注意事项

配置后的溶液应一次滴注完毕，不得分次使用。[4]配制的注射用艾博韦泰溶液总量约90mL，以约2mL/min的速度静脉滴注，45±8分钟内完成给药。[4]配制的注射用艾博韦泰溶液应该是无色或淡黄色、澄清、透明、无颗粒物。如果在给药前或给药过程中观察到有颗粒物析出，应丢弃不用。[4]

历史

艾滋病是公共卫生领域的重大传染病，[12]美国于1981年报道世界首例，中国于1985年首次报道1例AIDS。[13]长期以来，中国艾滋病的治疗药物都依赖进口，尚无自主研发的抗艾滋病新药。[12]2002年，前沿生物创始人谢东在了解到中国艾滋病防治形势严峻后，便决心回国研发抗艾药。2008年，前沿生物的首个抗艾滋病药艾博韦泰研制出来，并获准进行临床Ⅰ期试验。[8]与以往不同，此次临床试验直接进入到了患者试验阶段。药物的Ⅰ期临床试验要先在健康人体展开，随后再进入患者试验阶段。但鉴于该药良好的技术水平，国家科技部与相关部门协商后允许该药直接用于患者试验，从而缩短了“艾博韦泰"投入临床试验的周期。[14]

2016年，艾博韦泰Ⅲ期临床试验中期结果达到了所有预设的临床终点指标。[8]同年，前沿生物向中国药监局提交了上市申请，[15]并且通过了国家食药监总局与新药创制国家科技重大专项建立的“创新药品审评审批绿色通道”，获得优先审批、加快审评的待遇。[16]2017年7月，前沿生物与美国洛克菲勒大学完成一项授权许可交易，获得了广谱中和HIV抗体3BNC117的全球专利许可。[15]2018年7月，艾博韦泰长效注射剂（商品名：艾可宁）获国家药品监督管理局批准上市。[9]

临床数据

2008年，艾博韦泰启动Ⅰ期临床试验，[17]Ⅰ期临床试验显示，艾博韦泰在HIV-1感染者中显示出良好的耐受性和安全性，以及明确的剂量相关的抗病毒活性，半衰期11~12d，单次给药可以抑制病毒6~10d。[18]2012年，该药临床Ⅰ期试验结束，随后进入Ⅱ期临床试验。[8]Ⅱ期临床试验显示，ABT（160或320mg每周1次静脉给药）和洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/r）两药组合在初治HIV-1感染者的安全性良好，具有确定的抗病毒疗效，在治疗第7周，160和320mgABT剂量组HIV-1 RNA分别较基线下降了1.9log10拷贝/mL（1.3~2.3）和2.2log10（1.6~2.7）拷贝/mL。[18]

2014年2月，该药陆续在全国12个临床中心启动Ⅲ期临床试验。[16]Ⅲ期临床试验TALENT是一项为期48周的随机、开放、非劣效性试验，在一线ART（抗反转录病毒治疗，俗称“鸡尾酒疗法”）[2]治疗失败的HIV-1感染者中开展。受试者按1：1比例分别接受艾博韦泰（每周一次静脉给药）和LPV/r两药组合，或者WHO推荐的二线三药组合，即LPV/r+富马酸替诺福韦酯（TDF）或齐多夫定（AZT）+拉米夫定（3TC）治疗。[19]中期分析显示，试验组不劣于对照组，其它3个疗效指标均达到方案预设终点。不良事件发生率无组间差异，艾博韦泰每周一次静脉给药，未观察到注射位点反应。[19]

使用情况

使用情况：艾博韦泰于2018年5月获得国家药监局颁发的新药证书；[10]2018年7月获国家药品监督管理局批准上市；[9]2018年10月，艾博韦泰被《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》列示为中国主要抗逆转录病毒药物之一。[10]艾博韦泰上市后，2018年销售额为191.11万元，2019年销售额为2086万元，2020年1月-9月销售额为2322.45万元。[10]2020年12月，注射用艾博韦泰通过谈判方式纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，医保支付标准为532元（160mg/支），与未进入国家医保目录的终端零售价格992元（160mg/支）相比，降价幅度为46.37%，低于国家医保局公布的此次医保谈判入选品种的平均降幅50.64％。[10]2023年1月，该药成功续约进入《国家医保目录（2022年）》。[20]上市情况：截至2021年3月，艾可宁先后在厄瓜多尔、柬埔寨、阿塞拜疆和马来西亚4个国家获批上市。前沿生物已通过海外经销商在全球25个国家开展了艾可宁的药品上市注册启动工作。[21]

影响：该药是中国自主研发的全球首个抗艾滋病长效融合抑制剂，拥有全球原创知识产权。[22]该药的上市，不仅为艾滋病耐药患者的临床治疗提供了救命药，也为有其他不良反应不耐受的患者提供了新的选择。以前的药一天要用两次，而且局部的不良反应比较重。这次的药有了很大的改观，作用疗效时间长，一周只需要打一次。从已有数据看，该药疗效和安全性较好，给艾滋病治疗提供了一个新的手段。[12]

化学信息

艾博韦泰的化学结构
艾博韦泰的化学结构

艾博韦泰的化学信息化学名称乙酰-色-谷-谷-色-天-精-谷-异亮-天胺-天胺-酪-苏-（N-｛2-[2-（N-（3-顺丁烯二酰亚胺丙酰）氨基）乙氧]乙氧｝乙酰）赖-亮-异亮-组-谷-亮-异亮-谷-谷-丝-谷胺-天胺-谷胺-谷胺-谷-赖-天胺-谷-谷胺-谷-亮-亮酰胺[1]cas号2395796-76-4[23]分子式C204H306N54O72[1]摩尔质量/分子量4666.93g/mol[1]外观类白色或淡黄色疏松块状物或粉末[1]

专利

2003年9月23日，前沿生物药业（南京）股份有限公司申请了艾博韦泰的化合物专利（CN1327897C）“HIV感染的肽衍生物融合抑制剂”，于2007年7月25日获得授权，并于2016年11月9日到期。[24]

2019年5月7日，前沿生物药业（南京）股份有限公司申请了有关该药的两个专利，一个是专利（CN111386103A）“稳定的艾博卫泰组合物”，[25]另一个是专利（CN111386103B）“稳定的艾博韦泰组合物”。[26]这两份专利的内容包含HIV‑1融合抑制剂艾博韦泰的组合物，包括液体组合物和稳定冻干组合物。还提供了其制备过程，以及这些组合物用于防止、治疗或预防由HIV引起的疾病的用途。[25]CN111386103A于2020年7月7日获得授权，于2039年5月7日到期。[25]CN111386103B于2021年11月19日获得授权，于2039年5月7日到期。[26]

相关研究

2022年3月17日，发表在《中国临床药理学杂志》上的一篇文章采用回顾性研究方法，统计分析了2020年8月至2021年8月住院AIDS患者的艾博韦泰使用情况。结果显示：在纳入的99例使用艾博韦泰治疗的AIDS患者中，有15例发生药物不良反应，药物不良反应发生率为15.15%，最常累及器官为消化系统及皮肤。发生药物不良反应患者经对症治疗后症状全部状好转或痊愈。相关因素分析显示，年龄≥44岁（OR=18.74）、合并既往药物过敏史（OR=158.77）及基础谷草转氨酶（GOT）≥31U·L-1（OＲ=11.35）为AIDS患者使用艾博韦泰发生药物不良反应的独立危险因素（P＜0.05）。艾博韦泰安全性较高，但治疗期间应加强重点人群监测，包括中老年、合并既往药物过敏史及基础GOT较高的AIDS患者。[6]

2022年8月23日，发表在《中国艾滋病性病》的一篇文章通过回顾性收集联合使用ABT治疗的晚期艾滋病患者，统计分析了该方案的安全性、有效性，观察后续更换为不含ABT的方案后抗病毒疗效。结果显示：联合ABT的抗病毒治疗方案对晚期艾滋病患者安全性良好，可在1个月内快速降低病毒载量，有助于免疫重建；后续更换为不含ABT的全口服ART（抗反转录病毒治疗，俗称 “鸡尾酒疗法”）[2]方案后免疫功能逐年升高，但ART2年时仍有较高比例的患者未获得完全病毒学抑制，需密切关注。[27]

参考资料 27

  1. 注射用艾博韦泰 — 国家药品监督管理局药品审评中心
  2. 参考 2
  3. 国家医疗保障 — 国家医保服务平台
  4. 参考 4
  5. 药品数据查询. — 国家药品监督管理局
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  10. 前沿生物:前沿生物关于公司产品注射用艾博韦泰新纳入国家医保目录的公告 — 新浪财经
  11. 参考 11
  12. 我国抗艾药物实现零的突破 首个自主研发抗艾滋病新药获批上市 — 环球网
  13. 参考 13
  14. 参考 14
  15. 参考 15
  16. 我国自主成功研发抗艾新药 获批后可投入应用 — 人民网
  17. 抗艾滋病一类新药进入临床试验 — 中华人民共和国农业农村部
  18. 参考 18
  19. 参考 19
  20. 前沿生物营收预增超100% 主力产品抗艾新药贡献最大 — 新京报网
  21. 艾可宁 — 前沿生物
  22. 参考 22
  23. Albuvirtide | C204H306N54O72 | CID 134694278 - PubChem — pubchem
  24. HIV感染的肽衍生物融合抑制剂 — 药智专利通
  25. 稳定的艾博卫泰组合物 — 药智专利通
  26. 稳定的艾博韦泰组合物 — 药智专利通
  27. 参考 27

注释

  1. 药-时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积( area under curve，AUC)，其大小反映药物进入血液循环的相对量。[11]
  2. 峰浓度(Cmax)：药-时曲线的最高点。[11]
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