曼月乐环

曼月乐（Mirena、Levonova）是一种释放左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）的活性宫内节育器。它由聚乙烯制成T型，纵臂上套有硅胶管，管内载有LNG52mg，每天可释放微量LNG。^[2][5]

曼月乐于1998年在中国获批，2020年更新适应症为月经过多，含有左炔诺孕酮高效孕激素，适用于避孕和特发性月经过多（非器质性病变引起的月经过多）的治疗，对于结构性月经过多患者，需优先治疗原发疾病。^[6][7][8]广泛用于异常子宫出血、子宫内膜增生、子宫腺肌症、子宫内膜异位症等妇科疾病。^[2]

曼月乐是一种宫内放置化学药物，也是非医保的处方药。^[2][3]它的最大优点是彻底解除了女性月经血量增大、周期改变等等麻烦。反而能减少月经量，缓解痛经，降低盆腔炎和宫外孕的发生率，并且脱环率低。不良反应主要表现在滴注出血、暂时性闭经、月经量减少、痤疮等方面。^[5][9]

适应证：已婚、育龄妇女，子宫腔深度在6~9cm者均可放置曼月乐。未产妇和性活跃的少女也可放置曼月乐。^[2]

相对适应证：子宫内膜增生性疾病、子宫内膜异位症、子宫腺肌病和子宫肌瘤。艾滋病（AIDS）、糖尿病和易栓症（thrombo-philia）妇女仍可放置。^[2]

用法与用量：宫内放置。曼月乐置入宫腔后每天释放左炔诺孕酮约20μg。5年后释放量减少至10μg/d，5年内的平均溶解速率约为14μg/24h。^[10]

制剂与规格：1个/含左炔诺孕酮52mg/个（20微克/24小时）。^[3]

放置时间和排出率：应在确保非妊娠状态下放置曼月乐。非妊娠妇女推荐于月经第3~7天或月经刚干净时置入，或于月经前半期（第10~12天）排除妊娠后放置；或至少避孕2周后放置。由于曼月乐无紧急避孕作用，因此月经中期放置后应至少避孕7d。曼月乐也可于分娩、剖宫产和流产后立即放置。早期妊娠流产后可即时放置；中期妊娠流产后则应待子宫完全复旧后2~3周放置:足月妊娠分娩后应于4周后放置。早期妊娠（<12周）流产后放置曼月乐的排出率为5%~8%，高于月经周期第3~7天放置的排出率（4%~5%）。中期妊娠流产后放置的排出率高于早期妊娠。剖宫产后30min内放置的排出率为12%~15%。^[2]

对下丘脑-垂体-卵巢功能的作用

服左快诺孕酮显著抑制下丘脑-垂体-卵巢轴功能，抑制排卵和月经功能而达避孕作用。然而，曼月乐置入后左快诺孕酮释放量为20μg/d，其对血浆雌、孕激素影响甚微，不足以完全抑制GnRH-Gn分泌和排卵功能，曼月乐置入后第1年抑制排卵率仅为5%~15%。^[2]

对月经功能的作用

曼月乐置入后4~6周，子宫内膜变薄、腺体萎缩和间质蜕膜化，出现少量点滴状和不规则流血，此后月经逐渐减少，甚至出现闭经。曼月乐置人后1年，月经期缩短、出血量减少，闭经率为15%~20%，此后闭经率可增加至30%~40%。曼月乐置入后2年月经量减少98%，置入5年和7年后血红蛋白分别增加为16g/L14.4g/L，因此可用于治疗子宫内膜增生、月经过多和改善贫血。^[2]

对子宫内膜的作用

左快诺孕酮为快诺孕酮的消旋体，孕激素活性分别高于孕酮、快诺孕酮和烘诺酮6倍、2倍和100倍。曼月乐置入后子宫内膜内左快诺孕酮浓度可达808ng/g，高于口服左炔诺孕酮血液浓度200~800倍，可显著抑制子宫内膜增生，引起腺体萎缩、间质蜕膜化和减少月经量，而不利于孕卵植入或着床。曼月乐置入后3个月，可引起子宫内膜无菌性炎症反应，表现为宫腔内炎性细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞数量增加。在子宫腔内，左快诺孕酮降调子宫内膜雌激素受体功能，阻抑其对内源性雌激素反应性而引起子宫内膜萎缩。左炔诺孕酮增强月经6~17天子宫内膜内妊娠相关蛋白（glycodelinA）表达，后者是一种阻抑精子与卵子透明带结合而防止受精的蛋白质，正常情况下，该蛋白在月经中期到排卵后5天不存在表达。^[2]

对下生殖道的作用

左快诺孕酮抗雌激素活性高于快诺酮10倍，显著抑制宫颈黏液分泌、增加黏稠度和阻遏精子穿透力；降低精子在宫腔和输卵管内的活力和受精力。^[2]

对哺乳功能和婴儿的影响

临床观测发现，哺乳期妇女放置曼月乐所释放的左快诺孕酮（20μg/d）经子宫内膜吸收后，从母体血液经乳汁排出的数量较低（占12%），而从乳汁进入婴儿体内的比例较高（占75%）。如以每天乳汁分泌量600ml计算，乳汁所含左快诺孕酮数量仅占曼月乐每天释放量（20μg/d）的0.2%，因此不会对婴幼儿发育产生不利影响。^[2]

左炔诺孕酮为第二代合成孕激素，19-去甲基睾酮衍生物，孕激素活性高于孕酮6倍，兼有雄激素活性。左炔诺孕酮除与孕激素受体（PR）结合外，也可与糖皮质激素受体（GR）、盐皮质激素受体（MR）结合，但与雌激素受体（ER）亲和力较弱。左快诺孕酮特异性与血液中SHBG结合，结合率为93%~95%，游离型仅占2.5%，主要分布于肝、肾、卵巢和子宫。左快诺孕酮无肝脏代谢首过效应，生物利用率为87%~99%，半衰期为8.8~11h；血浆清除率为152~176L/d。左炔诺孕酮在肝脏内代谢，主要为C2，C16位羟化，代谢产物主要为3a，5B-四氢甲基炔诺酮，与葡萄糖醛酸或硫酸结合后从尿和粪便中排出。曼月乐置入官腔缓慢释放左炔诺孕酮吸收入血后数周后血液浓度达到150~200pg/ml（0.4~0.6nmol/L），仅为口服左快诺孕酮（150μg/d）血液浓度的4%~13%，也低于联合型口服避孕药、埋置型左烘诺孕酮（Norplant）和紧急避孕药，因此不能完全抑制排卵。曼月乐持续释放可维持恒定血浆孕激素浓度，而无明显的起伏波动。曼月乐置人后2个月血清孕激素浓度为86~760pgml，低于口服左快诺孕酮引起的血液浓度，因此不会对血凝功能造成不良影响。^[2]

妊娠率:

曼月乐的比尔指数为0.1，置入后第一年的避孕失败率为0.1%，类似或优于绝育术。芬兰17360例使用曼月乐妇女，随访5年，共发生64例妊娠，累计妊娠率，第1年和第5年分别为0.1%和0.5%。随机多中心研究，2244例妇女使用曼月乐7年的累计妊娠率为1.1%，低于T-380A（1.4%），但仍为使用5年时妊娠率（0.5%）的2倍，因此，临床规定曼月乐避孕有效期为5年。^[2]

异位妊娠率

曼月乐异位妊娠率为0.2%妇女年，低于T-铜环（0.5%妇女年）和性活跃而未使用宫内节育器妇女（1.2%0~1.6%妇女年）。由于曼月乐避孕作用主要位于子宫腔内或受精前期，因此一旦发生妊娠多为异位妊娠，且多为输卵管妊娠。重要的是，长期使用曼月乐并不增加异位妊娠风险。由于T-380A和曼月乐均有效地降低宫内和宫外妊娠，因此曼月乐是曾患异位妊娠妇女的最佳选择。^[2]

不规则性点滴出血

临床观察发现，放置曼月乐后最初3个月内，部分妇女可出现少量点滴性出血，此与孕激素突破性出血和局部刺激相关，此时可给予止血药、妥塞敏或非甾体抗炎药物（NSAID）蔡普生（Naproxen）或小剂量雌激素治疗。放置曼月乐后头3个月给予短效口服避孕药（妈富隆、优思明）治疗，既可保证避孕效果，又可预防和减少不规则性点滴出血。^[2]

盆腔炎

曼月乐通过增加宫颈黏液黏稠度而具有预防上生殖道感染作用，3~5年随访证实曼月乐盆腔炎发生率低于Nova-T和T-380A。曼月乐置人后发生的盆腔感染与置入前生殖道内先存多种菌群、无症状衣原体或淋球菌感染密切相关。因此，置入曼月乐前应进行阴道清洁度和菌群筛查并给予适当治疗，但预防性抗生素并无裨益。性传播疾病与放置曼月乐无直接相关性。^[2]

环排出率和环下移

曼月乐脱环率与妇女年龄、孕产次、子宫大小、形态（子宫畸形、子宫肌瘤、子宫内膜息肉）、宫颈管长度和内口宽度相关，也与放置前状态和时间（流产、引产、剖宫产、哺乳期）相关。如月经周期第3~7天放置的排出率（4%~5%）；早期妊娠（<12周）流产后放置曼月乐的排出率为5%~8%；中期妊娠流产后放置的排出率高于早期妊娠；剖宫产后30min内放置的排出率为12%~15%。曼月乐因不良反应而停止使用率低于其他宫内节育器。为防止环脱落和下移，应于放环后2周或一次月经后复诊，观察曼月乐位置，如有轻度环下移可酌情上推复位。对于因尾丝过长而影响性生活者，可将尾丝适当剪短至子宫颈管内。^[2]

子宫穿孔

放置曼月乐引起的子宫穿孔率为1.3%，如怀疑子宫穿孔也应将环取出，必要时进行X线检查。微小子宫穿孔部位多在4~6周愈合，但出现大量出血和腹痛时应急症剖腹探查。^[2]

包括妊娠、原因不明的阴道流血、子宫畸形、严重生殖道感染、免疫功能缺陷和妇科恶性肿瘤。^[2]

加拿大卫生部对使用左炔诺孕酮宫内给药系统（LNG-IUS）产品导致母乳分泌减少的风险开展了评估，于2017年9月21日发布消息称，目前LNG-IUS产品信息提到这些避孕措施似乎并不影响母乳产生的数量和质量。^[11]

2010年，加拿大卫生网站近日发布了拜耳公司致医疗专业人员的信，警告与使用曼月乐（MIRENA）相关的子宫穿孔风险。子宫穿孔是使用宫内节育器出现的一种罕见但严重的并发症，发生率为1/1000至1/10000。在分娩后36周内、哺乳期间或子宫解剖学异常（如子宫后倾）的患者中穿孔风险可能会升高，且这类风险因素与所放置的宫内节育措施类型无关。^[12]

宫内节育器分为非药用和药用。非药用宫内节育器在19世纪70年代上市，完全是由聚乙烯（药物活性塑料）制成，射线不能透过，在X线下可见。最著名的是Lippes环和Margulies圈。经过数十年演变，到19世纪70年代末，人们在仅有避孕功效的节育器中又加入了金属复合物（铜、金、银）以及孕激素。而曼月乐是由拜耳公司制造的可以缓慢释放左炔诺酮的宫内避孕装置（LNG，Mirena，BayerSchering Pharma AG），这种新型的宫内节育器最早于1990年在芬兰上市，现已在欧洲、拉丁美洲、美国、加拿大、新加坡和中国等地注册应用。^[13][14]

曼月乐通过释放左快诺孕酮抑制受精和胚胎植入而呈现堕胎（abortifacient）作用。曼月乐避孕作用优于其他宫内节育器和口服避孕药。曼月乐置入后第1年的妊娠率为0.1/100妇女年，类似或优于输卵管结扎。曼月乐取出后很快恢复生育力，按照生命表计算，年龄<30岁妇女，曼月乐取出后1年妊娠率为89/100妇女年，相当于健康妇女自然妊娠率。^[2]

治疗月经过多

月经过多指月经量80ml，经期≥7天者，发生率为10%~15%。临床观察发现，放置曼月乐后3个月、6个月后，月经量分别减少86%和97%，血红蛋白和血清铁蛋白同步性增加，疗效优于口服避孕药、氨甲环酸（Tranexamicacid，妥塞敏）和前列腺素合酶抑制药。荟萃分析表明，曼月乐治疗优于子宫切除和宫腔镜子宫内膜切除，降低创伤性手术率、提高妇女健康相关生活质量（healthrelatedquality-of-life，HRQL），接受率、满意度和依从性良好，具有较高的价效比，特别适用于年轻、希望保留生育力的妇女。^[2]

治疗出血性疾病和抗凝血药物引起的异常子宫出血

曼月乐通过释放左炔诺孕酮增强子宫内膜纤溶酶原激活物抑制因子1、2（plasminogenactivatorinhibitor1、2，PAI-1/2）和尿激酶型纤溶酶原激活因子受体（urokinase-typeplasminogen activator re-ceptor，u-PAR）的表达而促进凝血、止血和减少月经量。^[2]

治疗子宫内膜增生性疾病

曼月乐通过释放左炔诺孕酮促进子宫内膜增生和不典型子宫内膜增生的退化。对于希望保留生育功能的简单型子宫内膜增生妇女，曼月乐疗效优于孕激素治疗。对于绝经后妇女的复杂型-不典型子宫内膜增生和分化良好的早期子宫内膜癌，曼月乐疗效类似于口服孕激素治疗。^[2]

治疗子宫内膜癌

临床研究显示，曼月乐通过释放左快诺孕酮而阻遏子宫内膜不典型增生进展为子宫内膜癌，引起早期子宫内膜癌的退化率为25%~75%。曼月乐和GnRH联合治疗研究发现，对于年龄<40岁，不典型子宫内膜增生（AEH）、IA期子宫内膜癌、分化良好G期子宫内膜癌和希望保留生育功能的子宫内膜样癌（EC）妇女，宫腔内置入曼月乐1年，结合GnRHa治疗6个月，AEH和EC-G完全反应率分别为95%和57.1%。AEH和EC病情进展率分别为5%和28%；复发率，AEH为25%（4/20），而EC-G为14。4%（2/14）。随访29个月（4~102个月），9例妇女自然妊娠。^[2]

治疗子宫肌瘤

曼月乐减少子宫肌瘤性出血作用与子宫肌瘤大小、部位、数量相关。临床观察发现，曼月乐置入后3个月子宫体积开始缩小，6个月子宫肌瘤体积开始缩小，同时月经量减少。超声检查子宫内膜厚度、子宫腔长度、子宫壁前后壁厚度均降低，1年后黏膜下子宫肌瘤体积开始缩小。^[2]

治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌病

子宫内膜异位症腹腔镜手术后放置曼月乐可降低盆腔痛复发率，巩固和提高手术疗效。曼月乐可显著缓解子宫内膜异位症和子宫腺肌病引起的深部盆腔痛和痛经，治疗III~IV期子宫内膜异位症的疗效类似于GnRHa，如34位子宫内膜异位症妇女腹腔镜手术后放置曼月乐，随访3年，盆腔疼痛指数显著降低。置入后1年疼痛指数从7.7降至3.5，3年后降至2.7。^[2]

绝经后激素治疗

对于采用雌激素皮贴、皮下埋置或阴道环治疗的妇女，放置曼月乐具有预防子宫内膜增生和异常出血作用。绝经后妇女单一雌激素治疗时，放置曼月乐具有预防子宫内膜增生和异常出血作用。临床观察发现，接受单一雌激素治疗的40位绝经后妇女，放置曼月乐或给予左炔诺孕酮250μg/d治疗10d后，曼月乐组妇女不规则出血率逐渐减少，1年后闭经率达83%，两组妇女的子宫内膜活检均未发现子宫内膜增生和不典型增生现象。^[2]

乳腺癌辅助性治疗

乳腺癌术后接受选择性雌激素受体调节药他莫昔芬（Tamoxifen）治疗的妇女，子宫内膜息肉和子宫内膜癌发生率高于健康妇女2~3倍。宫腔内置入曼月乐可有效地预防他莫昔芬引起的子宫内膜增生、息肉、癌变和预防乳腺癌复发作用。^[2]

曼月乐作为活性宫内节育器，主要用于避孕，兼有治疗妇科内分泌疾病的有益作用。截止至2014年，曼月乐在世界范围内用于避孕的为122个国家，用于治疗月经过多等妇科内分泌疾病的为105个国家，用于激素治疗的为106个国家，使用人数超过2000万人次。^[2]

左块诺孕酮化学名称及化学结构式：^[15]

性状：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。本品在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶^[15]

熔点：本品的熔点（通则0612）为233~239°C，熔距在5°C以内9^[15]

比旋度：取本品，精密称定，加三氯甲烷wán溶解并定量稀释制成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为-30°至-35°^[15]

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。^[15]

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集726图）一致。^[15]

乙炔基 精密称取本品约0.1g，加四氢味喃40ml使溶解，加5%硝酸银溶液支10ml，照电位滴定法（通则0701），用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于2.503mg的乙炔基（C=CH）。本品含乙炔基应为7.81%~8.18%。^[15]

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。^[15]

供试品溶液：取本品，加流动相溶解并制成每1ml中约含75ug的溶液。^[15]

对照溶液：精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。^[15]

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（70:30）为流动相；检测波长为240nm；进样体积20μl。^[15]

系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，理论板数按左炔诺孕酮峰计算不低于2000，左炔诺孕酮峰与醋酸甲地孕酮峰之间的为分离度应符合要求。^[15]

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍。^[15]

限度：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积（2.0%）。^[15]

照高效液相色谱法（通则0512）测定。^[15]

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每11ml中约含75ug的溶液。^[15]

对照品溶液：取左快诺孕酮对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含75ug的溶液。^[15]

系统适用性溶液、色谱条件与系统适用性要求：见有关物质项下。^[15]

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入液相色普仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算。^[15]

孕激素类药。^[15]

遮光，密封保存。^[15]

（1）左炔诺孕酮片（2）左炔诺孕酮炔雌醇（三相）片（3）左炔诺孕酮炔雌醚片（4）复方左炔诺孕酮片（5）复方左炔诺孕酮滴丸^[15]