乌头碱

存在于川乌等植物中的有毒成份

乌头碱

乌头碱（aconitine）为双酯类生物碱，六方形片状无色结晶。分子式为C34H47NO11，熔点204℃，溶于无水乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚。具有麻辣感。[5][4][2]乌头碱是存在于川乌、草乌、附子等植物中的主要有毒成份。[4]在中国，自前汉末期起，乌头根便以乌头或附子的名义被应用于医药界，1833年德国的Geiger和Hesse首次在欧洲产的附子A Napellus L的根和叶中分离出乌头碱。[6]

乌头碱（aconitine）为双酯类生物碱，六方形片状无色结晶。分子式为C34H47NO11，熔点204℃，溶于无水乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚。具有麻辣感。[6][5][3]

乌头碱是存在于川乌、草乌、附子等植物中的主要有毒成份。[5]在中国，自前汉末期起，乌头根便以乌头或附子的名义被应用于医药界，1833年德国的Geiger和Hesse首次在欧洲产的附子A Napellus L的根和叶中分离出乌头碱。[7]

乌头碱有很强的毒性，口服纯乌头碱0.2mg即可中毒，口服3~5mg即可致死，被列入《危险化学品分类信息表》。[4][8]乌头碱也有强心、抗炎、镇痛、抗肿瘤等药理作用。主要用于风湿性关节炎及类风湿关节炎、缓慢性心律失常、癌症等的临床治疗。[9]

发现历史

在中国，自前汉末期起，乌头根便以乌头或附子的名义被应用于医药界，在《伤寒论》《金匮要略》中，多次在处方中出现。[7]最早从本植物中试验提取植物碱的是德国的Geiger和Hesse。他们在1833年，从欧洲产的附子A NapellusL的根和叶中，分离出一种毒性极强的非结晶性植物碱，遂把它命名为乌头碱。[7]

理化性质

乌头碱(aconitine)为双酯类生物碱，六方形片状无色结晶。熔点204℃，溶于无水乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚，具有麻辣感(1/10000溶液即可产生麻辣感），[5]沸点为717.2±60.0°C [注1]。[3][6]

乌头碱类生物碱属于C19-二萜型生物碱，其14C-OCOC5H5苯甲酰基是致毒的决定性基团，8C-OCOCH3乙酰基在致毒方面起重要作用，其中C8位的酯键的毒性大于其镇痛活性。双酯基团的水解为两个一级反应的连串反应，反应可被氢氧根离子催化，两步水解反应速度常数均随介质pH值的降低而增大。在碱性溶液中，两步反应速度常数随离子强度增大而逐渐减小，反应呈较强的动力学盐效应，在中性和酸性溶液中，盐效应很弱。[10]

应用领域

乌头碱主要具有强心、抗心律失常、抗炎、镇痛、抗肿瘤、抗衰老、提高耐缺氧能力、心肌保护、镇静及局部麻醉等药理作用。主要用于风湿性关节炎及类风湿关节炎、缓慢性心律失常、癌症等的临床治疗。[9]

毒性作用

乌头碱是存在于川乌、草乌、附子等植物中的主要有毒成份，口服纯乌头碱0.2mg即可中毒，口服3~5mg即可致死。[8]乌头碱主要使迷走神经兴奋，对周围神经损害。中毒症状以神经系统和循环系统的为主，其次是消化系统症状。[11]其对机体的毒性机制主要有神经毒和心脏毒两个方面，最突出的问题为恶性心律失常和呼吸抑制。[8]

神经系统

最初感到口舌发麻，辛辣，继而出现肢体末梢发痒，麻木，逐渐波及四肢全身，伴随痛觉减弱或消失，多数患者有头痛，头晕耳鸣，复视，瞳孔由小变大，严重者甚至出现神志不清，四肢抽搐，牙关紧闭，大小便失禁。[5]

循环系统

患者出现不同程度的心悸、气急、伴有心动过缓，多源性频发期前收缩，二联律，房室传导阻滞，心房或心室颤动等心律失常，根据毒物的剂量，出现心音减弱、血压下降、面色苍白、口唇发绀、四肢厥冷、烦躁出汗、体温下降等休克症状，甚至发生心源性脑缺血综合征。[5]

呼吸系统

中毒初期出现逐渐加重的呼吸急促，胸部重压感，咳嗽伴或不伴咳血痰，继而出现严重呼吸困难，呼吸缓慢，呼吸肌痉挛，以致窒息。[5]

消化系统

中毒后出现不同程度的流涎，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，偶有血样便，肠鸣音亢进等症状。[5]

其他

可导致孕妇流产。[5]

渗漉法

川乌1.7kg粉碎，工业乙醇渗漉，乙醇提取液减压浓缩得到浸膏，浸膏用0.2mol/LHCl溶解，过滤得到总生物碱酸水液，石油醚萃取3次，合并萃取液，酸水层用氯仿萃取3次，合并萃取液，氯仿层得到次乌头碱。酸水层用NH4OH调至pH10，氯仿萃取3次，合并萃取得到乌头碱。[11]

乌头碱渗漉法提取分离流程
乌头碱渗漉法提取分离流程

氧化铝柱色谱法

川乌粉末20kg，用10%碳酸钠溶液湿润，磨匀，加2倍量苯于室温浸泡1周，苯浸液滤清后用2%盐酸提取5~6次，提取液用氨水碱化，析出大量白色沉淀，过滤，沉淀物用水洗涤数次，干燥，得到22.3g（甲），碱水滤液再用氯仿提取，氯仿液经无水碳酸钾干燥，蒸去溶剂，得45g（乙)，将甲溶于2%盐酸，过滤，滤液用氯仿提取数次，蒸去氯仿提取液的残留物再用盐酸溶解，氨水碱化，乙醚提取，蒸干乙醚得结晶，将此结晶溶于少量氯仿后上氧化铝柱色谱，乙醚洗脱，配合氧化铝薄层色谱检查（展开剂为石油醚-乙醚=1:10），相同馏分合并，蒸干溶剂，所得结晶依次为次乌头碱（乙醇重结晶，熔点186~187℃）、乌头碱（乙醇重结晶，熔点198℃）、新乌头碱（丙酮重结晶，熔点204℃）[11]

乌头碱氧化铝柱色谱法提取分离流程
乌头碱氧化铝柱色谱法提取分离流程

法规限制

乌头属中药材均列入国家《医疗用毒性药品管理办法》严格管理。含乌头碱类药物的中药材，是毒性中药材，不是食品，不能作为普通药膳、普通食品食用。[12]乌头碱被列入《危险化学品分类信息表》。[4]

序号品名别名CAS号备注2133乌头碱附子精302-27-2剧毒参考资料：[4][2]

GHS分类

H300[注2]+H330[注3](41.79%)：吞食或吸入可致命（危险急性毒性，口服：急性毒力，吸入）[13]

H300(100%)：吞食可致命（危险急性毒性，口服）[13]

H330(100%)：吸入可致命（危险急性毒性，吸入）[13]

危险标志（急性毒性）
危险标志（急性毒性）

预防

草乌、附片是毒性较强中药材，不是食品，不能作为食品食用。采集草乌、附片时，禁止用口尝试。草乌加工炮制不当对人体危害不轻，应慎用此药。附片作为中药饮片煎煮时，一定要遵照医嘱。家庭、个人不要擅自加工、食用草乌等毒性中药材，谨防中毒事件发生。严禁任何单位和个人出售以草乌为原料的食品；严禁餐饮经营单位、学校、机关企事业单位、建筑工地食堂、农村自办宴席、婚丧宴请和会议涉及集体用餐等加工食用草乌、附片等毒性中药材；严禁聚众或集体食用加有草乌等毒性药物原料自行配制的药酒及其他食品。[5]

急救措施

乌头碱中毒治疗上尚无特效解毒剂，常规的治疗方法包括洗胃、催吐、导泻、补液、抗心律失常等对症支持治疗。[5]

阻止毒物吸收

口服或外用含有草乌头或附子的中药或药酒者，应立即停止使用。中毒早期应尽快催吐、洗胃和导泻。洗胃液可1：5000高锰酸钾溶液，2%盐水液或浓茶水反复洗胃，洗胃后灌入活性炭30~50g的混悬液，再用硫酸钠20~30g导泻，也可用2%氯化钠高位结肠灌洗。催吐或洗胃均应在无惊厥、呼吸困难及严重心律失常情况下进行，如出现严重呕吐、腹泻，洗胃后不必再服导泻剂。[5]

大量补液

静脉补液以维持体液平衡并促进毒物排泄。大量输液是抢救的措施之一，一方面，患者禁食需补充热量和电解质，另一方面，可以稀释毒素。[5]

毒理对抗

遵循早期、足量、反复并维持阿托品化的原则，解除迷走神经对心脏的抑制，利用心脏监护和心电图，实验室检查等检测手段发现心脏损害并迅速给予处理。心律失常者可皮下或肌内注射阿托品1～2mg，4~6h可重复注射，重者可用阿托品0.5~1mg加人葡萄糖溶液中缓慢静脉注射。[5]

抗心律失常

乌头碱中毒对心脏的损害主要是通过兴奋迷走神经和对心肌的直接损害所致，临床上表现为各心律失常及传导阻滞。阿托品化治疗后心律失常仍不能纠正者可用抗心律失常药物(如利多卡因)，乌头碱中毒所致心律失常的特点是多样易变，应在心电图监护，依其心律失常的类型选择用药。室速、室颤时，电除颤治疗。[5]

对症支持治疗

正确处理肺水肿、脑水肿、心律失常与稀释毒素间的矛盾。血压下降者可给予升压药。呼吸抑制、心力衰竭等均可采取相应措施治疗。当患者出现急性肾衰竭、昏迷、休克等严重中毒时，采取血液灌流治疗。[5]

接触限值

乌头碱毒性大，小鼠静脉注射LD47为0.27±0.002mg/kg，大鼠静脉注射绝对致死量（ALD）为0.102士0.008mg/kg，大鼠静脉注射致心律失常量为0.03±0.004mg/kg。小鼠皮下注射LD50为0.263±0.016mg/kg。[14]

参考资料 14

  1. Aconitine — pubchem
  2. 危险化学品目录（2018版） — 南京大学化学功能分子实验
  3. Aconitine — ChemSpider Search and share chemistry
  4. 危险化学品分类信息表 — 中华人民共和国应急管理部
  5. 参考 5
  6. 参考 6
  7. 参考 7
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  10. 参考 10
  11. 参考 11
  12. 当心！2毫克即可致命！近期已引发多人中毒进ICU — 光明网
  13. Aconitine — PubChem
  14. 参考 14

注释

  1. 标准大气压下
  2. 吞咽致命
  3. 吸入致死
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