β-地中海贫血

β-地中海贫血（β-thalassemia），简称β-地贫，^[2]又称为β-珠蛋白生成障碍性贫血，是由于β-珠蛋白基因变异导致β-珠蛋白肽链合成障碍的遗传性溶血性疾病，^[3]多发病于婴儿期。^[2]

重型β-地中海贫血最早由美国儿科医生Cooley于1925年报道。β-地中海贫血的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆、中国南方地区、东南亚等，人群突变携带率为2%~30%。中国β-地贫携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%），广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。截至2020年，全球已发现超过300种β-地贫突变，但90%以上的病例是由其中40余种突变所致。^[2]根据病情轻重的不同，该病可分为重型、中间型、轻型，重型表现为面色苍白、喂养困难、腹泻、头颅变大、额部隆起、颧骨高等，需要长期输血治疗；中间型表现轻中度贫血、脾脏轻中度肿大、黄疸等，不需要输血，或偶有输血；轻型临床无症状或轻度贫血，脾脏或轻度肿大。^[3]

β-地中海贫血根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，可做出诊断。辅助检查有血液学检查、影像学检查、基因分析等。治疗方法有输血治疗、去铁治疗、脾切除、造血干细胞移植、基因治疗等，常用药物有去铁胺、去铁酮、去铁斯若等。预防措施包括遗传咨询、产前诊断等。^[3]2000年~2023年，超过80%的英国患者寿命超过40岁。^[4]

β-珠蛋白基因簇定位于11号染色体，包含5个功能基因，即在胚胎期表达的ε（HBE1）、在胎儿期表达的Gγ（HBG2）和^γ（HBG1）、以及在成人期表达的β（HBB）和δ（HBD），这些基因的表达具有发育阶段特异性，排列顺序为5'-ε-Gγ-^γ-δ-β-3'。在ε基因的上游存在1个基因座调控区（locus control region，LCR），其中包含5个Dnase 1的高敏位点（hypersensitive site，HS1~HS5）。在HBB基因下游20kb处，也存在1个高敏位点。这些位点能够结合一系列的红系特异性转录因子如GATA1、GATA2、NFE2和KLF1等，从而调节整个基因簇的表达。^[2]

导致β-地贫的遗传变异主要为HBB基因的点突变或小片段缺失，少数为大片段缺失。γ-珠蛋白基因保留完整的大片段缺失可在不同程度上导致γ-珠蛋白基因的表达升高，携带这类缺失的个体胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin，Hb F）水平升高，称为“遗传性持续性胎儿血红蛋白症（hereditary persistence of fetal hemoglobin，HPFH）”或δβ-地贫，二者表型均较轻。根据其遗传效应，点突变和小片段缺失可大致分为3类：①β⁰-突变。无β-珠蛋白肽链产生；②β⁺-突变。β-珠蛋白肽链的合成速度下降；③β⁺⁺-突变（又称沉默型β-地贫突变）。β-珠蛋白肽链合成速度略低于正常水平。根据突变对β-珠蛋白基因功能的影响，又可将其分为影响转录的突变、影响RNA加工的突变和影响RNA翻译的突变3类。缺失型突变主要是指缺失>25bp的突变，可造成HBB基因的部分或完全缺失。这类变异在β-地贫突变中所占的比例极低。此外，还有一类特殊的突变，称为显性β-地贫突变（βD）。β-地贫呈常染色体隐性遗传，杂合子通常无症状，而显性β-地贫突变可产生极不稳定的β-珠蛋白肽链，在合成后迅速降解，甚至会影响正常β-珠蛋白肽链的功能，以至于杂合子也可能发生中间型地贫。在中国人群中已发现129种β-珠蛋白基因点突变（含异常血红蛋白）和16种β-地贫缺失突变。其中8种突变（HBB:c.124 127delTTCT、HBB:c.52A>T HBB:c.316-197C>T、HBB:c.-78A>G、HBB:c.216 217insA、HBB:c.79G>A、HBB:c.92+1G>T、HBB:c.-79A>G）约占中国人β-地贫突变总体的95%以上。^[2]

绝大部分β-地贫患者表型的严重程度取决于其β-珠蛋白基因型。正常个体的β-珠蛋白基因型为βN/βN。β-地贫个体的表型从轻到重可分为：^[2]

1.静止型β-地贫。基因型为β⁺⁺/βN，红细胞参数为正常或临界，通常仅能通过分子诊断识别；^[2]

2.轻型β-地贫。又称β-地贫特征（β-thalassemia trait，TT），基因型为β0/βN或β⁺/βN，表现为小细胞低色素和Hb A₂值升高。以上两种个体均无临床症状且无需治疗；^[2]

3.中间型β-地贫。基因型为β⁺/β⁺或β⁺/β0，表型变异较大，患者存在轻到中度的贫血，无需终生依赖输血，但在特殊情况或特定的临床状况下（感染、手术或妊娠等）需要偶尔或间断输注红细胞，又称非输血依赖型地贫（non-transfusion-dependent thalassemia，NTDT）；^[2]

4.重型β-地贫。基因型为β⁺/β0或β0/β0，受累个体有严重的贫血（Hb持续<70 g/L），终生需定期输血配合规范的除铁治疗才能存活，又称输血依赖型地贫（transfusion-dependent thalassemia，TDT）。值得注意的是，中间型β-地贫的分子基础较为复杂。显性β-地贫突变的杂合子（βD/βN）、合并α-地贫突变的β-地贫突变纯合或复合杂合子（β⁺/β0或β0/β0）、以及合并α-珠蛋白三联体的β-地贫突变杂合子（β0/βN或β⁺/βN）均可能表现为中间型β-地贫。有研究显示，除β-珠蛋白基因型外，还存在其他影响β-地贫表型的遗传学因素，详见“修饰因素”。^[2]

α-/β-珠蛋白肽链合成的不平衡是β-地贫致病的核心机制。由于α/β珠蛋白肽链比例失衡，过多的β-珠蛋白在红细胞前体中积聚并沉淀，形成Heinz包涵体（Heinz body），沉积在细胞膜上，引发血色素分解和游离Fe³⁺释放，后者可催化活性氧反应并降低还原型谷胱苷肽，导致膜蛋白氧化，造成膜损伤；加上包涵体沉积所引发的自体免疫清除机制，促使成熟红细胞形成脆性增加和可塑性降低的“地贫样红细胞”。这类细胞易于在微循环中破裂而发生溶血。此外，尽管造血旺盛，重型β-地贫患者80%的红系祖细胞均在骨髓中死亡，导致无效造血。后者反过来又会促进骨髓造血的代偿性增加，造成骨髓腔扩大，导致骨骼畸形，形成地贫面容、骨质疏松，严重者可发生病理性骨折；引起脾脏增大，脾脏红细胞破坏增加，加重贫血。无效造血还可能造成机体铁过载。过量的铁沉积于肝脏、心脏、胰腺、甲状腺、性腺等部位，导致肝功能不全、心功能不全、糖尿病、生长发育迟缓、第二性征推迟等。^[2]

已发现的β-地贫表型修饰因素可分为两类:^[2]

（1）加重β-地贫表型的修饰因素。如β-地贫杂合子合并α-珠蛋白基因三联体或四联体，可加剧α/β-珠蛋白肽链比例的失衡，使个体由临床无症状（β-地贫携带者）加重为中间型地贫表型，或使中间型或重型β-地贫患者的临床表型更严重；^[2]

（2）减轻β-地贫表型的修饰因素。如复合α-地贫突变或升高体内Hb F水平的因素。合并α-地贫的突变可使β-地贫患者的α/β-珠蛋白肽链比例趋于平衡，从而减轻贫血表型。若β°/β°基因型个体复合有α-地贫缺失突变，其表型将由重型减轻为中间型。调控Hb F水平的因素包括位于β-珠蛋白基因簇上的HBG序列的变异、可影响γ-基因表达的调节红系发育的转录因子编码基因的变异或其反式作用元件的变异、以及其他的染色质相关因子等。^[2]

前者是与一组位于11号染色体上可上调β-珠蛋白基因表达的天然变异，如中国人常见的位于β-珠蛋白基因启动子区的HBG1:+25G>A变异。由于破坏了HBG与甲基化基因LYAR的结合，使HBG启动子区的甲基化水平下降，从而激活β-珠蛋白表达。后者属于不与β-基因座连锁的其他基因座位（数量性状位点）的变异。这些基因在正常情况下将抑制β-珠蛋白基因的表达，发生变异后其抑制功能被减弱，从而重新激活其表达。经临床队列或家系分析验证，可减轻β-地贫临床表型的上调γ-珠蛋白的关键基因主要包括HBG2、HBG1、BCL11A、KLF1和MYB。^[2]

β-地贫的高发区主要包括地中海地区、北非、撒哈拉沙漠、中东、印度次大陆、中国南方地区、东南亚等，人群突变携带率为2%~30%。值得注意的是，地中海地区和东南亚地区同时也是α-地贫的高发区，上述区域存在一定比例的α-和β-地贫双重携带者。流行病学调查显示，中国β-地贫携带率最高的三个省份为广西（6.66%）、海南（5.11%）和贵州（4.63%），广东、云南、香港、湖南、江西等地亦较高。与α-地贫相似，β-地贫突变的分布具有明显的地域以及群体特异性。截至2020年，全球已发现超过300种β-地贫突变，但90%以上的病例是由其中40余种突变所致。例如，在中国海南省，HBB:c.124 127delTTCT突变即占当地全部β-地贫突变的近70%。^[2]

携带者通常无临床症状和体征，血液学检查可见小细胞低色素红细胞改变和轻微贫血（成年男性Hb水平可正常）。^[2]根据β-地中海贫血病情轻重的不同，分为以下类型：^[3]

重型β-地中海贫血又称Cooley's贫血。患者出生时无临床症状，于出生后3~6个月开始出现慢性进行性贫血，面色苍白，喂养困难，腹泻，黄疸，肝脾肿大，发育不良等。骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧骨高、鼻梁塌陷、两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发各种感染。需要长期输血治疗。而长期输血导致体内铁负荷增加，过多的铁沉着于心脏、肝脏、胰腺、脑垂体等而引起脏器损害，导致心力衰竭等并发症。^[3]

中间型β-地中海贫血多于幼童时期出现症状，有轻度至中度贫血，脾脏轻度或中度肿大，可有黄疸，骨骼改变较轻，生长发育障碍较轻。不需要输血，或偶有输血。随着年龄增长（30岁以后），铁负荷逐渐增加导致临床症状。^[3]

轻型β-地中海贫血临床无症状或轻度贫血，脾脏或轻度肿大。^[3]

根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，可做出诊断。基因分析可明确基因变异类型。^[3]

1.血液学检查

轻型β-地中海贫血有轻度贫血，MCV（平均红细胞体积）50~70fL，MCH（平均红细胞血红蛋白含量）降低、红细胞渗透脆性正常或减低。外周血涂片呈现小细胞低色素性贫血，红细胞形态和大小有不同程度的改变。^[3]

重型β-地中海贫血外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周小体等；网织红细胞正常或增高。血常规检测中度至重度贫血，RBC（红细胞）、Hb（血红蛋白）下降，MCV（平均红细胞体积）、MCH（平均红细胞血红蛋白含量）、MCHC（平均红细胞血红蛋白浓度）降低。骨髓象红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。^[3]

中间型有轻度至中度贫血，外周血象和骨髓象的改变介于轻型和重型之间。^[3]

2.影像学检查

重型的颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。^[3]

3.血红蛋白分析

①轻型HbA₂水平增高，3.5%~6%，HbF0.5%~4%。^[3]

②重型HbF水平明显增高，40%~98%，HbA₂2%~5%。^[3]

③中间型HbF40%~80%，HbA₂2%~5%。^[3]

4.基因分析

应用等位基因特异性寡核苷酸（ASO）探针杂交法，扩增阻滞变异系统PCR（amplification refraction mutation system PCR，ARMS-PCR），Gap-PCR，MLPA、DNA测序等技术检测β-珠蛋白基因变异。^[3]

儿童缺铁性贫血

β-地中海贫血与儿童缺铁性贫血均表现为小细胞低色素，可通过血常规进行鉴别诊断。红细胞参数是临床诊断血液疾病的常用指标，主要根据血液中的有形细胞参数水平进行判断。当发生β-地中海贫血或者儿童缺铁性贫血时，患儿血液中血红蛋白（ＨＢ）、平均红细胞体积（ＭＣＶ）、红细胞（ＲＢＣ）、平均红细胞血红蛋白（ＭＣＨ）、红细胞体积分布宽度（ＲＤＷ）等含量均有所下降。^[5]

国外学者根据β-地中海贫血与儿童缺铁性贫血对血液分析仪RBC（红细胞）参数影响的细微差异，选取具有诊断价值的参数，并给予其不同的权重，经过反复推理，得出具有辅助作用的参数及公式。公式大多基于常见的RBC参数，如MCV、MCH、RDW等。这些指标可根据血液分析仪直接得出，临床易于获取，对鉴别IDA及β-地中海贫血具有一定的作用。^[5]

网积红细胞（RET）是骨髓释放尚未完全成熟的一种红细胞，半衰期较短，仅有1~2d，能够较好地反映骨髓红细胞的生长状态，同时还可反映骨髓造血功能。RET被广泛应用于诊断及鉴别贫血类型中。^[5]

对输血依赖的中间型或重型地中海贫血，应给予长期和规律的输血治疗。^[3]

输血维持血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力。重型β-地中海贫血患者应尽早开始红细胞输注，保障生长发育，防止髓外造血导致肝脾肿大和骨骼改变。输血后Hb维持在90~140g/L。^[3]

临床上使用的药物有去铁胺（deferoxamine）、去铁酮（deferiprone）和去铁斯若（deferasirox）。通常在规律输注红细胞1年或10~20U后进行铁负荷评估，如有铁过载（SF>1000μg/L），则开始应用铁螯合剂。^[3]

去铁胺30~60mg/（kg·d），皮下注射或加入等渗葡萄糖液中静脉滴注8~12h；每周5~7天，长期应用。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。^[3]

去铁酮75~100mg/（kg·d），分3次口服。禁忌同时使用雌激素。^[3]

去铁斯若餐前口服，1次/d.副作用为胃肠道反应，血肌酐、肝酶升高，建议定期检查肝肾功能，肾功能不全时应慎用。禁忌同时使用雌激素。^[3]

对于单独应用去铁胺或去铁酮的去铁疗效不佳的患者，可联合应用两种药物。^[3]

脾切除应用于非输血依赖患者。脾切除术仅限于无法接受输血和铁螯合疗法的患者，以及有明显临床症状的脾肿大或脾功能亢进的患者，应严格掌握脾切除的适应证。^[3]

异基因造血干细胞移植是能根治重型β-地中海贫血的方法。根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植。^[3]

血缘相关供者的造血干细胞移植尤其是骨髓移植临床疗效较好；非血缘相关供者的造血干细胞移植也有开展。年龄大小与病程长短、铁负荷、器官损伤程度是一致的，故该病年龄越小，移植效果也越好，有条件应尽早（2~6岁）接受造血干细胞移植。^[3]

基因治疗已经成功地用于患者的临床治疗研究。用病毒载体在人的造血干细胞转入和表达纠正的基因。失效的逆转录病毒携带纠正的基因整合到宿主的细胞基因中，并允许这些基因被转入和表达。^[3]

近年来，慢病毒载体应用于人珠蛋白基因治疗的研究已较广泛开展。Bank等进行了Ⅰ期/Ⅱ期临床实验，使用载体包含了有一个碱基替代的β-珠蛋白基因，对10例地中海贫血患者进行了基因治疗。但研究也认为慢病毒载体不能排除危险，这些插入的基因有可能激活生长信号，增加肿瘤的可能性。^[3]

近期，应用BB305载体转入的自体CD34+细胞输注成功使得重型β地中海贫血患者免于或减少输血，并且没有副作用。^[3]

近期研究有应用CRISPR/Cas9基因编辑技术通过同源重组对造血干细胞实施基因编辑，可望在干细胞移植治疗纠正基因变异如地中海贫血等疾病。^[3]

2026年4月8日，广西医科大学第一附属医院联合多家机构在国际顶级期刊《Nature》发表重磅研究成果。该研究为全球首个碱基编辑药物治疗输血依赖型β-地中海贫血的临床应用结果，标志着中国原创基因编辑技术获得国际权威认可。研究采用CS-101注射液开展精准基因编辑治疗，入组的5名患者治疗后均成功脱离输血，其中全球首例患者已摆脱输血超28个月，疗效安全且持久。^[6]

1.遗传咨询：凡生育过重型β-地中海贫血患儿的夫妇；可疑或确诊为β-地中海贫血的携带者或患者；家族中有重型β-地中海贫血患儿等，均应接受遗传咨询。^[3]

①确定夫妇双方/先证者地中海贫血基因变异类型，建立遗传咨询档案。^[3]

②可能生育重型β地中海贫血患儿的风险：当夫妇双方都携带β-地中海贫血时，他们的胎儿患有重型β-地中海贫血的概率是1/4（25%），50%的概率是轻型β-地中海贫血，25%的概率为正常。^[3]

③夫妇双方仅有一方携带β-地中海贫血时，胎儿有1/2（50%）的概率为轻型β-地中海贫血，50%的概率为正常。^[3]

2.产前诊断：对高危夫妇于怀孕后实施胎儿产前诊断，避免生育重型或中间型β-地中海贫血患儿。^[3]

①确定先证者、妊娠夫妇的β-地中海贫血基因变异类型。^[3]

②在妊娠11~13周进行绒毛活检或16~22周羊膜腔穿刺抽取羊水，或妊娠23周后进行脐带穿刺抽取胎儿脐带血，DNA提取后进行β-地中海贫血基因检测。当确认胎儿为中间型或重型β-地中海贫血，依据知情同意原则，由孕妇及其家属决定是否终止妊娠。

③非侵入性产前检测：原理与策略同α-地中海贫血。^[3]

④胚胎植入前遗传学检测，原理与策略同α-地中海贫血。^[3]

2000年之前的预后不佳。在英国，约50%的重型β-地中海贫血患者在35岁前死亡。截至2023年，自2000年以来，该病的预后发生了巨大变化；在英国，超过80%的患者寿命超过40岁。这得益于在临床症状出现前测量器官铁含量的非侵入性方法的出现、新型螯合剂的出现以及血液安全措施的加强。^[4]

重型β-地贫最早由美国儿科医生Cooley于1925年报道，因此又称Cooley贫血。^[2]