阿维菌素

阿维菌素（avermectin），阿巴美丁、海正灭虫灵、爱福丁、农哈哈、阿维虫清^[1]，是一种大环内酯zhǐ类抗生素。共有8种组分，分别为A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b^[6]。其中，B1a活性最强^[7]，其分子式为C48H72O14，分子质量为873.1^[2]。阿维菌素外观为白色或淡黄色粉末，无味^[4]，高毒^[1]，制剂为浅褐色液体^[1]。易溶于乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷，微溶于正乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，在水中几乎不溶^[8][4]。在25℃、pH6~9的溶液中，阿维菌素无分解现象，但对强酸和强碱敏感。^[1]性质不稳定，光线非常敏感^[4]，存在光照的条件下，阿维菌素在土中和水中的半衰期分别为12小时和21小时。^[1]

阿维菌素主要用于防治农业害虫及各种牲畜体外寄生虫的治疗^[9][4]。当害虫摄入或接触药剂后，会通过害虫的口腔、爪垫、足节窝和体壁等器官进入体内，阻碍神经系统的传导，使其肌肉不能收缩，进而导致害虫死亡^[10][11][12]。在施用阿维菌素后，通常在2~3天内后达到效果高峰，且对鳞翅目害虫的持效期为10~15天，螨类30~40天。阿维菌素的杀虫范围非常广泛，可杀灭蜱螨目、鞘翅目、半翅目（原同翅目）、鳞翅目等至少84种害虫，并且与有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀虫剂无交叉抗性。是一款高效、广谱的抗生素类杀虫剂。^{[13][14][15][1][16]}

1974年，大村智教授在静冈县伊东市川奈地区的土壤样本中分离出了一种新的链霉菌属放线菌。后来，默多克研究所对这些菌株样本进行了研究，发现该批菌株对寄生虫Nematospiroides dubius Baylis感染大鼠表现出很强的活性，并将其命名为Streptomyces avermitilis Kim&Goodfellow（阿维链霉菌、除虫链霉菌、灰色链霉菌）^[注1]。

在之后的一系列研究中，Tomas W.Miller通过色谱方法发现了一类含有16元环的大环内酯类化合物，并将其命名为阿维菌素。同时，William C.Campbell对阿维菌素B1a进行研究发现，这种化合物对动物寄生虫、昆虫及蛛形类生物具有显著的活性。1979年，大村智团队、Tomas W.Miller团队与William C.Campbell发表了Avermectins，new family of potent anthelmintic agent为主题的三篇论文，这标志着杀灭虫药阿维菌素的诞生。

2015年，大村智和William C.Campbell凭借阿维菌素和伊维菌素方面所做出的贡献，与屠呦呦共享了当年的诺贝尔生理学或医学奖。^[5]

阿维菌素是一组由十六元环内酯与齐墩果糖所生成的苷gān，周围还有一个含两个六元环的螺缩酮系及六氢苯并呋喃环系。由C-5位上取代基的不同，存在“A”“B”两组分；由C-22与C-23之间的单双键的不同，有“1”“2”组分；由C-25位上的取代基的不同，分为“a”“b”组分。^[6]阿维菌素共有8种组分，分别为A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。链霉菌天然的代谢产物中A1a、A2a、B1a、B2a的总含量大于80%，A1b、A2b、B1b、B2b的总含量小于20%，其中，活性最强的是B1a，同时也是阿维菌素的主要成分^[15][7]，其分子式和相对分子质量等可见下表。^[17]

外观为白色或淡黄色粉末，无味，^[4]在常温下不易水解。制剂为浅褐色液体，常温下可稳定储放2年。^[1]蒸气压2.0X10-7Pa，相对密度为1.16±0.05（水=1，21℃）^[17]，熔点在150至155摄氏度之间^[1]。易溶于乙酸乙酯、丙酮、三氯甲烷，微溶于正乙烷、石油醚、甲醇、乙醇，在水中几乎不溶^[8][4]。在21摄氏度的环境条件下，溶解度分别为，水7.8μg/L，丙酮tóng100g/L，乙醇20g/L，甲醇19.5g/L，氯仿10g/L，环乙烷wán6g/L，异丙醇70g/L，煤油0.5g/L，甲苯350g/L。在25℃、pH6~9的溶液中无分解现象。对强酸和强碱敏感。^[1]性质不稳定，对光线尤为敏感^[4]，光照条件下，在土中和水中的半衰期分别为12小时和21小时。^[1]

阿维菌素是一种天然产物，主要存在于阿维链霉菌（streptomyces avermitilis）和酿酒酵母Saccharomyces cerevisiae中。^[2]

阿维菌素一般由阿维链霉菌发酵提取制成。^[5]其生产步骤分为两段，即发酵培养和提取工艺。^[18]

发酵培养

发酵工艺的主要步骤有斜面种子的制备、摇瓶种子的制备、种子罐种子培养及发酵。其发酵步骤大致如下：首先纯化培养菌种，将其接种至种子罐，制备种子液。然后将其转移至发酵罐进行发酵，在28摄氏度的条件下经过160小时后发酵完成。^[17][18]

提取工艺

提取工艺的主要步骤有溶剂浸泡萃取、吸附与解吸、浓缩与结晶。其大致步骤如下：首先将发酵阶段获得的发酵液经板框过滤，得到滤渣。将其干燥，并加入溶剂进行浸泡、压滤。然后加入吸附剂及解吸剂后得到阿维菌素解吸液，将其浓缩结晶，并且进行提纯，即可得到阿维菌素原粉产品。^[18][17]

阿维菌素常见的剂型有1.8%、18g/L乳油，5%泡腾片剂，1.8%水乳剂，1.8%微乳剂，0.5%、1.8%、3%可湿性粉剂，0.5%、1%颗粒剂，2%可溶液剂，5%悬浮剂，3%维囊悬浮剂，10%水分散粒剂。此外还有口服剂、注射针剂和外用的浇泼剂等，其中以0.2%或1%纯粉制成的口服预制剂最为常用。^[19][20]

阿维菌素主要用于果树、蔬菜、花卉等各种农业害虫的防治。如小菜蛾、斑潜蝇、螨类、蚜虫、蓟jì马、菜青虫、棉铃虫、梨黄木虱、烟蚜夜蛾、烟草天蛾、大豆夜蛾等。此外，阿维菌素也常用于猪、马、牛、羊、犬等动物的各种体内外寄生虫的治疗，如蛔虫、肺线虫、马胃蝇、牛皮蝇蚴、痒螨、毛虱、血虱，以及各种鱼虾的寄生虫病等。^{[14][9][8][4][21]}

阿维菌素主要通过胃毒和触杀作用来杀灭害虫。当害虫接触或咬食药剂后，其有效成分可通过害虫的口腔、爪垫、足节窝和体壁等器官进入体内。而这会引起γ-氨基丁酸（GABA）的增加以及谷氨酸门控CI-通道的开放，使Cl-内流增加，引起神经元休止电位的超极化，导致正常的动作电位无法释放，从而使神经麻痹，肌肉细胞逐渐失去收缩能力，最终引发虫体死亡。^[10][11][12]

阿维菌素是一种高效、广谱且具有触杀、胃毒效果的抗生素（大环内酯双糖）类杀虫剂。当喷洒在植物叶面时，其有效成分可渗入植物体内，并在植物体内持续一段时间，因而具有长效性。同时，阿维菌素还具有微弱的熏蒸作用。缺点是无内吸性，也不杀卵。使用后通常在2~3天内后达到效果高峰。一般对鳞翅目害虫的持效期为10~15天，螨类30~40天。可杀灭蜱螨目、鞘翅目、半翅目（原同翅目）、鳞翅目等至少84种害虫。此外，阿维菌素的作用机制不同于有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯类杀虫剂，因此，与这些杀虫剂无交互抗性。^{[13][14][15][1][16]}

农业害虫

家畜寄生虫

阿维菌素原药对高等动物高毒，制剂低毒。原药大白鼠急性经口LD5010mg/kg，急性经皮LD5380mg/kg，急性吸入LC5 5.76mg/L。制剂大白鼠急性经口LD51210mg/kg。对眼睛有轻度刺激。对鼠、大鼠和兔未发现致癌、致畸作用。对狗连续饲喂一年后，未发现累积毒性。对兔眼粘膜无刺激作用。对鱼类、蝌蚪、蜜蜂、家蚕等动物高毒^[17][24]

阿维菌素轻度中毒的情况下，一般无明显症状。但在重度中毒时，可出现明显的临床症状，如焦虑、烦躁、嗜睡、抑郁、兴奋、惊厥、皮肤水肿、肌肉颤抖或疼痛、血压降低、呕吐、瞳孔放大、心律失常、呼吸困难、意识出现障碍等，严重时可出现呼吸衰竭、昏迷甚至死亡。此外，阿维菌素也可引起代谢性酸中毒、电解质紊乱等肾功能损害。^[5]

呼吸道吸入：迅速转移至空气新鲜处，若出现呼吸困难，需及时入院接受吸氧或呼吸机辅助呼吸治疗。

皮肤接触：立即脱去衣物，使用肥皂和流动清水冲洗患处至少15分钟，并及时就医。

眼睛接触：应采用流动清水和生理盐水冲洗至少15分钟，严重时应及时就医。

消化道摄入：摄入0.5小时内可采取刺激喉咙的方式进行催吐，并及时入院接受洗胃等治疗。^[1]

阿维菌素在土壤和水中易降解、无残留。阿维菌素与土壤结合力极强，被吸附后不会移动，也不会淋溶，通常会被微生物分解。而在水中，阿维菌素在12小时内即可被光解。施药24~48小时后，阿维菌素不会对蜜蜂产生明显毒性。当残留量小于等于12mg/kg时，也不会对鸟类造成危害。阿维菌素不会在植物体内造成残留，因此不会在昆虫体内产生浓缩现象，也不会对捕食昆虫的哺乳动物造成严重影响。此外，由于在土壤中难以迁移，因此阿维菌素不会在环境中蓄积或在生物链中富集。^[1]