诺如病毒性胃肠炎

诺如病毒性肠胃炎（Norovirus gastroenteritis）是因感染诺如病毒而引起的肠胃炎。^[4][1]

最早报道的诺如病毒胃肠炎暴发发生于1968年秋天美国俄亥俄州诺瓦克市的一间小学。^[7]美国学者Kapikian于1972年通过免疫电镜技术，在暴发腹泻疫情患者粪便中发现病毒颗粒并命名为诺瓦克病毒（Norwalkvirus），世界各地陆续从腹泻患者粪便中分离出多种形态与之相似的病毒颗粒，称小圆结构病毒（Small Round Structural virus，SRSV），后称诺瓦克样病毒（Norwalk-like virus，NLV），2002年8月第八届国际病毒命名委员会批准名称为诺如病毒（Norovirus，NVs）。^[8]病毒传播的主要媒介是双壳充滤食软体动物和未煮熟的即食食品。由于该病毒的传染性很强，而且机体对其免疫力不持久，因此在共源暴发中，发病率往往很高。^[9]诺如病毒性肠胃炎临床表现类似轮状病毒性胃肠炎。急性起病，以腹泻、腹痛、恶心及呕吐为主要症状。^[2]检查手段主要有血常规、粪常规、常用放射免疫法（RIA）。^[10]确诊需经电镜找到病毒颗粒，或粪便中检出特异性抗原或病毒核酸。^[5]该病多数患者病情轻，病程较短且自限，部分严重腹泻患者因脱水而需住院治疗。WHO推荐的口服补液盐适合于轻度和中度脱水者，有良好效果。无特异性病原治疗药物，蒙脱石散剂有保护肠黏膜的作用，可用于病毒性腹泻的辅助治疗。^[5][10]诺如病毒性肠胃炎预防手段主要是加强卫生、居家隔离、消毒等。^[11]诺如病毒性肠胃炎常呈自限性，愈后良好。^[12]

诺如病毒是除轮状病毒外导致小儿腹泻最重要的病毒。在世界范围内，诺如病毒是病毒性胃肠炎暴发流行的最常见病因（90%以上），在所有胃肠炎中近半数为诺如病毒所致，也是发达国家及发展中国家5岁以下儿童散发性胃肠炎的重要病原（约12%）。^[3]诺如病毒性肠胃炎全年都可发生流行，食源性污染引起的暴发在不同季节均可发生。^[3]

美国学者Kapikian于1972年通过免疫电镜技术，首先在美国俄亥俄州诺瓦克镇暴发腹泻疫情患者粪便中发现该病毒颗粒，并命名为诺瓦克病毒（Norwalkvirus），世界各地研究者陆续从腹泻患者粪便中分离出多种形态与之相似，但抗原性略异的病毒颗粒，称小圆结构病毒（Small Round Structural virus，SRSV），后称诺瓦克样病毒（Norwalk-like virus，NLV），直至2002年8月第八届国际病毒命名委员会批准名称为诺如病毒（Norovirus，NVs）。诺如病毒被认为是世界范围内流行的非细菌性肠炎的主要原因。^[8]

诺如病毒体直径27nm，二十面体立体对称，无包膜。病毒基因组和抗原成分呈高度多样性，依据病毒RNA聚合酶和衣壳蛋白的核苷酸序列，目前将其分为5个基因群( gene group I ~V)，同一基因群可进一步再分为不同基因型(genotype)，如基因群Ⅱ的病毒株可分为19个基因型，其中Ⅱ群4型(GⅡ4)是感染人类最主要的型别。同一基因群病毒株核酸序列差异小于45%,同一基因型病毒株核酸序列差异小于15%。诺如病毒（诺瓦克病毒属）在基因组结构、编码蛋白及病毒的形态结构上都与杯状病毒最相似，故在病毒分类上已归于杯状病毒科；该病毒在细胞质中进行复制，但尚不能人工培养，仅感染人和猩猩（如黑猩猩），不感染一般动物，且没有其他动物模型。诺如病毒对热,乙醚和酸稳定，60℃ 30分钟仍有感染性，对污染物可用去污剂与次氯酸钠联合进行消毒。^[13]

诺如病毒性肠胃炎的病因是诺如病毒感染。^[4]诺如病毒分为5个基因组，其中感染人的为GI、GII和GIV，以GII传播最广，是导致全球急性胃肠炎暴发疫情的重要病原。^[14]

中国人群中诺如病毒的感染十分普遍，全年均有发病，但从10月份到次年1月份出现一个较明显的发病高峰。^[15]诺如病毒对多种理化因素有较高的稳定性。诺如病毒在pH=2.7环境下室温可存活3h，20%乙醚4摄氏度处理存活18h，于60摄氏度孵育30min仍有感染性，能耐受普通饮水中3.75-6.25 mg/L的氯离子浓度。但在处理污水的10mg/L的氯离子浓度中可被灭活，暴露在臭氧环境中也能被迅速灭活。诺如病毒致病力极强，小剂量（低于100个）病毒颗粒即可导致发病。诺如病毒不同病毒株间重组频繁，甚至不同基因型乃至不同基因组毒株间也会发生重组，因此可以导致患者重复感染。同时不同型病毒之间缺乏交叉保护，也不容易研制疫苗预防诺如病毒的感染。^[16]诺如病毒家族庞大复杂，基因型多样，GⅡ基因组最常见，占90%以上，优势株是GⅡ-4基因型，占GⅡ组的67%。1995年GⅡ-4型在世界范围内流行，此后20年来一直是优势株，暴发布流行大都与GⅡ-4变异株有关。GⅡ型诺如病毒每2~4年可出现新的变异株，2002、2004、2006a/b、2012变种的出现主导了同一时期的暴发流行。^[17]世界卫生组织估计，全球每年因诺如病毒感染死亡的人数约为3.5万人。美国每年有1900万-2100万例诺如病毒胃肠炎病例，其中170万-190万例病例医院门诊就诊，40万例病例急诊就诊，5.6万-7.1万例病例住院治疗，570-800人死亡。英国于2008年4月至2009年10月开展了一项社区人群研究，诺如病毒急性胃肠炎的发病率为47/(1000人/年），就诊率为2.1/（1000人/年），相当于每年300万例病例和13万次全科医生就诊。^[18]

主要经粪-口传播。病毒通过污染水源和食物（水产品如贝壳类和牡蛎以及三明治和生菜色拉等）常引起暴发流行。诺如病毒性胃肠炎暴发流行尤其多见于人群聚集场所如医院、养老院、学校和军队等。^[3]

任何年龄均可发病，诺如病毒是除轮状病毒外导致小儿腹泻最重要的病毒。在世界范围内，诺如病毒是病毒性胃肠炎暴发流行的最常见病因（90%以上），在所有胃肠炎中近半数为诺如病毒所致，也是发达国家及发展中国家5岁以下儿童散发性胃肠炎的重要病原（约12%）。^[3]

诺如病毒性肠胃炎全年都可发生流行，在温带地区以秋冬至冬春寒冷季节发病最多，但食源性污染引起的暴发在不同季节均可发生。^[3]

诺如病毒感染的发病机制、病理和免疫等机制都是从对自愿者的研究中获得的，因为直到2016年之前诺如病毒都不能体外培养,也没有动物模型能够完全模仿人类发病。在空肠的组织切片中可观察到组织学的改变。有症状者镜下表现为小肠绒毛变平增宽，隐窝细胞增生，细胞浆出现液泡,多型核细胞和单核细胞浸润，但黏膜是完整的。诺如病毒感染也与肠上皮屏障功能紊乱相关。虽然诺如病毒有高度的物种特异性，但是也有例外，如仔猪和小牛可通过经口感染人诺如病毒，导致轻微腹泻，主要感染位置在十二指肠、空肠等近端肠上皮细胞。小肠感染的范围仍待进一步研究。小肠刷状缘酶类活性降低，如碱性磷酸酶、蔗糖酶、海藻糖酶等，导致轻微脂肪泻和短暂糖类吸收障碍。另外，胃酸、胃蛋白酶和内因子短期分泌增加。胃排空延迟或肠绒毛结构损伤与恶心和呕吐等相关。症状也可能与固有免疫对病毒的应答有关，包括对诱导产生的细胞因子的应答。^[19]

只需要少量的NoV颗粒就能引起感染(少于100个颗粒），并能够快速在群体内传播。患病期间经粪便排出病毒，有时会持续1周或更长时间。慢性感染中，排出病毒可能持续数年，尽管很少有证据表明慢性排出病毒者有助于感染传播。病毒传播的主要媒介是双壳充滤食软体动物和未煮熟的即食食品。^[9]患者、无症状感染者和病毒携带者起病后3日内排毒最多，可长达16日，无症状感染和病毒携带者为重要传染源。^[3]传染源为受感染者。传播途径以粪-口传播和人-人的接触传播为主，也可通过污染的水源、食物、空气等传播。诺如病毒通常寄生在海产品贝类中，并在其体内蓄积，生吃或进食未充分加热的含有病毒的海产品后发生感染。人群普遍易感，诺如病毒感染可以发生在幼儿园、养老院、医院、学校、游船、餐厅等，可呈暴发流行亦可为散发流行。^[15]

诺如病毒性肠胃炎潜伏期短者仅数小时，长者达72 h，平均为24h。临床表现类似轮状病毒性胃肠炎。急性起病，以腹泻、腹痛、恶心及呕吐为主要症状。腹泻每日数次至20余次，水样便或黄稀便，可伴食欲缺乏、低热至中度发热、头痛、寒战及乏力等全身症状。新生儿和早产儿常无呕吐，但可并发坏死性小肠结肠炎。婴幼儿常先呕吐水样物，后腹泻，发热者较多见。症状持续2-7日，平均5日，婴幼儿症状持续时间长。^[2]

主要依据流行季节、地区特点和发病年龄等流行病学资料以及临床表现和实验室常规检查进行诊断。如果同期出现呕吐和腹泻患者，呕吐患者占半数以上，粪便及血常规检查无特殊发现，排除常见细菌、寄生虫及其他病原感染者可初步诊断为诺如病毒感染。^[10]根据流行病学史（询问流行病学史十分重要，包括旅行史、饮用可疑的食物或水源，是否有同样发病者等）、临床表现及实验室检查做出诊断。在秋、冬季节，患者突然出现呕吐、水样腹泻等临床症状，外周血白细胞无明显变化，便常规检查仅发现少量白细胞时应怀疑诺如病毒性腹泻。确诊需经电镜找到病毒颗粒，或粪便中检出特异性抗原或病毒核酸。^[5]

1.血常规检查：白细胞计数及分类大多在正常范围。粪常规:无明显红细胞和白细胞。经电镜或免疫电镜可发现粪便或呕吐物中存在诺如病毒颗粒。常用放射免疫法(RIA)检测粪便中诺如病毒抗原。采用RT - PCR或斑点杂交法检测粪便中诺如病毒RNA,宜采集起病48 h内粪便标本。采用间接ELISA法测血清中特异性IgM抗体;而起病⒉周后的血清特异性lgG抗体滴度较病初时有4倍增高才有诊断意义。^[10]

2.电镜检测病毒颗粒是诊断诺如病毒感染的金标准，但灵敏度低，只能用于早期大量排毒时采集的样本，且技术条件要求高。^[20]

3.免疫电镜的灵敏度比直接电镜高1000倍。从临床样本中检测诺如病毒最初仅使用电镜和免疫电镜，需要复杂的设备和技术，限制了诺如病毒的流行病学研究。^[20]

4.酶联免疫法检测病毒核衣壳抗原操作简单且价格低廉，是目前广泛应用的检测方法。^[20]

5.放免法检测病毒核衣壳抗原灵敏度比酶免法高10-100倍，但操作复杂且价格昂贵，目前还没有商品化供应。^[20]

6.随着分子生物学技术的应用，特别是逆转录酶一聚合酶链反应（RT-PCR）方法，具有高敏感性和特异性，已经成为检测在粪便标本、水和食物中的诺如病毒的最主要手段。RT-PCR方法既可以用于大规模流行病学研究中诺如病毒的筛查，也可以进行诺如病毒血清型分型。^[20]

扎如病毒、肠腺病毒和星状病毒性腹泻等单从临床症状很难区分，主要依靠相关病毒特异性抗原检测加以鉴别。^[21]

有不洁饮食史或同食者同期起病，粪便为黏冻样或带血性，粪常规可见较多白细胞、红细胞和巨噬细胞。血常规常见白细胞总数及中性粒细胞比例升高。粪便细菌培养常检出致病细菌。^[21]

该病多数患者病情轻，病程较短且自限，因此大多数患者可在门诊接受治疗。部分严重腹泻患者因脱水而需住院治疗。治疗的关键是针对腹泻和脱水的对症和补液治疗（可参考霍乱的补液治疗）。WHO推荐的口服补液盐适合于轻度和中度脱水者，有良好效果。无特异性病原治疗药物，蒙脱石散剂有保护肠黏膜的作用，可用于病毒性腹泻的辅助治疗。^[5][10]

保持手卫生。外出返家时、吃饭前、接触到疑似污染物、便后、加工食物前等均应用按6步洗手法用流动水和洗手液（肥皂）正确洗手，至少搓洗冲洗20秒以上，用于预防新冠的常用的含酒精的消毒纸巾和免洗手消毒剂对诺如病毒无效，应选择能够灭活脊髓灰质炎病毒的手消毒剂，按世界卫生组织六步法进行卫生手消毒，才能灭活诺如病毒。其次不能饮用生水，生食凉拌的食物要彻底用流动水洗净，海鲜贝类等食物均要煮熟煮透后再食用。^[11]

轻症患者可居家，重症患者应及时就医并隔离治疗。在此期间患者应保持自我卫生，食宿与家人分开，尽量不与其余健康家人近距离接触，病人的生活垃圾应及时消毒并扎紧。做好家庭内的环境清洁和消毒工作，定期开窗通风，高温、暴晒和紫外线均对诺如病毒有效，化学性的消毒剂可以选用84等含氯消毒剂，针对患者的呕吐物或粪便污染的环境和物品进行消毒，注意消毒操作时个人也要做好防护，应戴乳胶或塑胶手套和口罩，避免直接接触污染物。^[11]

应加强食堂等关键岗位人员的健康监测，发现疑似症状员工应立即暂停工作，及时就医。加强饮水和食品卫生的管理。对饮用水及二次供水设施定期清洗、消毒，做好饮用水水质检测，确保供水安全。加强厨房、保育员的管理，保证食物来源制作安全，常见的食源性诺如病毒暴发多是由生食绿叶蔬菜、水果或未煮熟的贝类引起的，因此生熟制作分开，食物煮熟后食用均能有效防范。其次在制作食物和配送餐的过程中，工作人员均应佩戴好口罩和做好日常手卫生。^[11]

对学校机构内的公共场所(如教室、宿舍、食堂、图书馆、卫生间等)等应定期做好清洁与通风，对门把手、楼梯扶手、水龙头、便器按钮、电梯按钮、上下床扶手等重点部位进行定期清洁与消毒。重点对被呕吐物、粪便等污染的环境物体表面、生活用品、食品加工工具、生活饮用水等进行消毒。规范处理呕吐物。对病例的呕吐物和粪便，应由经过规范培训的人员按照相关操作指引进行处理。^[11]

诺如病毒性肠胃炎常呈自限性，愈后良好，严重脱水患者未及时治疗导致循环衰竭是该病主要死亡原因。^[12]

最早报道的诺如病毒胃肠炎暴发发生于1968年秋天美国俄亥俄州诺瓦克市的一间小学。由于一直以来诺如病毒都不能在细胞或组织中培养，也没有合适的动物模型，所以之后的近20年，诺如病毒的检测方法主要依靠电镜观察，但电镜观察所需的技术条件较高，费时费力，价格昂贵，不易在基层推广应用。1973—1987年，在美国疾病预防控制中心(Centar for Disease Control and Prevention,CDC)报告的7500多起食源性疾病暴发中，只有1.8%检测出是由病毒引起，20世纪90年代PCR等分子生物学检测方法的发展，诺如病毒感染的快速检测技术取得了突破，进入21世纪，诺如病毒已经日益成为公认的急性非菌性胃肠炎的主要病原体。在美国暴发的非细菌性腹泻中，60%-90%是由诺如病毒感染所致。荷兰、日本、英国、澳大利亚等国家也有类似结果。2006年和2007年，日本和英国分别出现了300多万人感染的诺如病毒大规模流行。2014年1月，美国一邮轮暴发诺如病毒疫情，涉及病例700人；2015年6月，日本神奈川县民间烧烤活动的参与人员感染诺如病毒，涉及病例55人；2016年2月，美国密歇根大学安阿伯分校诺如病毒疫情造成100多名学生患病；2016年10月，新加坡丹福小学发生诺如病毒感染，涉及病例约300人；2015年6月，中国山东商业职业技术学院因654人感染诺如病毒而封校；2015年10月，中国上海武宁路小学56名师生感染诺如病毒，一、二年级学生停课；2016年3月，广州华师附中番禺学校发生学生集体感染诺如病毒事件，涉及10余例病例；2017年3月，上海、南京、武汉等地学校发生诺如病毒感染，分别涉及数十例病例。诺如病毒在不同地区和不同时期可有多种毒株流行，也可出现同一优势株流行。20世纪90年代，GII.4基因型成为世界范围内流行的最主要优势株。进入21世纪，每隔2~3年即出现可引起全球流行的GII.4的新变异株。^[7]

诺如病毒性肠胃炎尚无疫苗免疫措施。^[10]

2024年2月17日凌晨2时起，在丽江陆续出现多批上吐下泻的游客，丽江市人民医院接诊58人，其中22名采样人员中，有18名检测呈诺如病毒阳性，其他4人未出结果。截至2月18日，针对此事，丽江市已经成立工作专班进行调查。^[22]