单纯疱疹病毒

疱疹病毒科单纯疱疹病毒属病毒

单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），[1]属于疱疹病毒科α病毒亚科，属嗜神经DNA双链病毒，感染后便终身携带，在部分人群中有高达100%的感染率。[6]HSV有HSV-1和HSV-2两种血清型。两型病毒的DNA有50%同源性，因此两型病毒既有型间共同抗原，也有型特异性抗原。[7]人类是其唯一宿主。[8]HSV传染源为患者和病毒携带者。[4]HSV颗粒呈球形，直径110~120nm，其核心为双股线状DNA。核衣壳呈二十面体立体对称结构，有包膜，包膜表面刺突由病毒编码的糖蛋白组成。该病毒可在多种细胞中增殖，常用兔肾、地鼠肾、人胚肺、人胚肾等细胞培养。病毒感染细胞后，细胞病变效应（CPE）发展迅速（8~16h/周期），表现为细胞肿胀、变圆和产生嗜酸性包涵体。[7]HSV常见的临床表现是黏膜或皮肤局部集聚的疱疹。[9]HSV感染类型分原发感染、潜伏感染与复发性感染。[1]HSV-1主要感染人的口腔、皮肤黏膜、眼结膜及中枢神经系统，引起龈口炎、唇疱疹、咽炎、角膜结膜炎和疱疹性脑炎；HSV-2侵犯生殖器及生殖道黏膜，引起生殖器疱疹。[4]

单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV），[2]属于疱疹病毒科α病毒亚科，属嗜神经DNA双链病毒，感染后便终身携带，在部分人群中有高达100%的感染率。[7]

HSV有HSV-1和HSV-2两种血清型。两型病毒的DNA有50%同源性，因此两型病毒既有型间共同抗原，也有型特异性抗原。[8]人类是其唯一宿主。[9]HSV传染源为患者和病毒携带者。[5]HSV颗粒呈球形，直径110~120nm，其核心为双股线状DNA。核衣壳呈二十面体立体对称结构，有包膜，包膜表面刺突由病毒编码的糖蛋白组成。该病毒可在多种细胞中增殖，常用兔肾、地鼠肾、人胚肺、人胚肾等细胞培养。病毒感染细胞后，细胞病变效应（CPE）发展迅速（8~16h/周期），表现为细胞肿胀、变圆和产生嗜酸性包涵体。[8]HSV常见的临床表现是黏膜或皮肤局部集聚的疱疹。[10]HSV感染类型分原发感染、潜伏感染与复发性感染。[2]HSV-1主要感染人的口腔、皮肤黏膜、眼结膜及中枢神经系统，引起龈口炎、唇疱疹、咽炎、角膜结膜炎和疱疹性脑炎；HSV-2侵犯生殖器及生殖道黏膜，引起生殖器疱疹。[5]

重症新生儿HSV感染应及早给予有效的抗病毒药物治疗。阿昔洛韦（acyclovir，ACV）和更昔洛韦（ganciclovir，GCV）已局部用于治疗生殖器疱疹和疱疹性角膜炎等，可缩短排毒时间，促进病灶愈合；也可静脉注药治疗全身性疱疹或疱疹性脑炎，治疗效果均较好，但不能防止潜伏感染的复发。干扰素也可用于疱疹的治疗。[5][2]对HSV感染尚无特异性的预防措施。应注意避免与患者密切接触，切断传播途径。[5]截至2023年4月，尚无HSV疫苗可用。[2][6]

HSV是具有高传染性的性传播病毒，在全球范围内广泛流行。[11]截至2023年4月，全球有37亿50岁以下的人（67%）感染HSV-1，是发生口腔疱疹的主要原因。全世界有4.91亿年龄在15-49岁之间的人（13%）感染HSV-2，是发生生殖器疱疹的主要原因。[6]

命名

HSV是疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即单纯疱疹（herpes simplex）而得名。[12]

发现过程

最早发现的人类疱疹病毒就是HSV。19世纪后期，利用体外细胞培养技术分离病毒，并根据细胞病变特点，区分开了痘病毒和疱疹病毒。20世纪初，已明确HSV及其所致白的疾病，但直到20世纪60年代才发现HSV有两个血清型；21世纪初已完成HSV-1和HSV-2全基因测序工作，对HSV基因组序列、基因产物、病毒复制及基因调控系统有了全新的了解。[5]

大流行

截至2023年4月，全球有37亿50岁以下的人（67%）感染1型HSV，是发生口腔疱疹的主要原因。全世界有4.91亿年龄在15-49岁之间的人（13%）感染2型HSV，是发生生殖器疱疹的主要原因。[6]

分类

HSV有两种血清型，即HSV-1（HHV-1）和HSV-2（HHV-2），基因组结构相似，核酸序列约50%同源，但通过序列分析或限制性内切酶谱分析可区分，具有型特异性抗原。两型HSV的传播途径不同，HSV-1主要通过密切接触感染，而HSV-2则主要通过性接触传播或新生儿经母体生殖道感染，从而所致疾病的临床表现不同。[2]

病原学

HSV病毒颗粒直径约150至200nm，为正二十面体，从外到内由包膜（envelop）、被膜（tegument）、衣壳（capsid）和核样物（core）四部分组成：包膜由来自于感染细胞核膜的脂质分子层组成；其间的糖蛋白由病毒编码，可与宿主细胞表面的受体结合造成感染，具有促进病毒吸附、穿透和免疫逃逸等作用。被膜层为致密结构，富含蛋白质衣壳由162个壳粒（capsomer）组成对称的20面体。核样物为致密结构，包含病毒基因组DNA，HSV基因组是线性双链DNA，HSV-l、HSV-2分别为52kb、155kb。基因组含有至少94个开放阅读框，编码至少70种蛋白质HSV基因组比较复杂，由长片段L和短片段S组成，L包含单一长片段UL及其两端的对称长重复序列TRL和IRL，S包含单一短片段L_S及其两端的对称短重复序列TRS和IRS。已命名11种特异性抗原糖蛋，其中型特异性抗原糖蛋白gG能区别HSV-l和HSV-2由于包膜富含脂质，故70%乙醇、漂白剂、酚类消毒剂等均能灭活HSV此外，在pH值小于5或大于10，温度大于56℃环境中30分钟能使HSV失去感染性。[9]

HSV的模式结构图
HSV的模式结构图

传染源

HSV传染源为患者和病毒携带者。[5]

传播途径

HSV在人群中感染十分普遍，人是HSV唯一的自然宿主。[10]HSV-1和HSV-2传播途径不尽相同，HSV-1主要通过直接或间接接触传播。HSV-2通常为性传播，侵犯生殖器及生殖道黏膜，引起生殖器疱疹。病毒亦可经胎盘或产道垂直传播，孕妇生殖道疱疹可于分娩时将病毒传给新生儿。[5]

感染机制

HSV可以进行两种不同形式的感染：裂解性感染（常称增殖式感染，lytic infection）和潜伏性感染（latent infection）。HSV接触宿主后，首先在外周黏膜组织的上皮细胞中进行裂解感染。该过程中病毒基因表达具有严格的时序性以及级联调控的特征，HSV 的基因也因此被分为即早期基因（immediate early，IE）、早期基因（early，E）和晚期基因（late，L）。在裂解感染过程中，首先病毒粒子携带间质蛋白VP16与宿主蛋白Oct-1和宿主细胞因子1（HCF-1）形成复合物，并结合到五个即早期病毒基因（ICP0、ICP4、ICP22、ICP42、ICP47）的启动子后启动转录；随后，表达的即早期蛋白质启动早期基因表达和病毒基因组复制；最后晚期基因表达被启动。HSV感染外周组织后，一部分病毒接触到外周神经元（主要为感觉神经元）的轴突，沿轴突逆行至胞体，并建立潜伏感染。[13]

经典病毒学认为，HSV潜伏感染具有以下特点：病毒能在宿主体内持续存在，但宿主本身不表现任何临床症状；病毒可由潜伏状态被激活（reactivated，再激活）并伴随具感染力的病毒粒子产生；病毒不表达任何增殖式循环相关基因（简称裂解基因），但在细胞核内会大量积累潜伏相关转录本（latency-associated transcript，LAT）；病毒不表达相关抗原，但宿主体内可检测到病毒基因组的存在。HSV-1和HSV-2分别主要潜伏于三叉神经节和骶dǐ神经节，HSV在神经细胞内建立潜伏感染，利用神经细胞具有低活跃度的代谢特点，HSV的抗原不易呈递给免疫细胞，从而逃逸免疫识别。当宿主免疫力下降或受到应激因素刺激时，病毒会在神经节内重新复制，然后经神经元轴突移至皮肤黏膜表面激活，形成复发感染（图1病毒激活部分）。这种生命循环赋予了HSV既能逃避宿主免疫和药物治疗，又能大规模感染人类的能力，而这也是HSV经过长期进化获得的不可或缺的生存本领。[13]

HSV感染后病毒可潜伏在三叉神经节或腰骶神经节内，当机体出现免疫抑制、免疫缺陷，或遇到诱因如紫外线、发热、创伤和情绪紧张、细菌或其他病毒感染时，潜伏的HSV会被激活并大量复制，引起局部复发性疱疹。同时，潜伏在神经节内的病毒还可以通过神经逆向传输进入中枢神经系统（central nervous system，CNS）。[14]

易感与高危人群

HSV感染率逐年增高且与人群的年龄成正比，年龄越大感染率越高。HSV-1和HSV-2在女性中的流行率均高于男性。还观察到女性HSV-2感染随年龄增加有峰值变化，在育龄期达到最高峰,之后有所下降，而男性无此趋势。此外，特殊人群由于自身机体免疫能力下降会导致HSV感染率升高，特殊人群包括：性工作者和免疫低下人群。中国普通人群HSV-1感染率较高，而HSV-2的感染率相比国外特别是美洲、拉丁美洲和非洲要低得多。[11]

潜伏期

HSV原发感染潜伏期2-12天（平均3-5天）。[2]

临床特点

HSV主要侵犯外胚层来源的组织，包括皮肤、黏膜和神经组织，人感染HSV后多无明显症状。常见的临床表现是黏膜或皮肤局部集聚的疱疹，偶尔也可产生严重甚至致死的全身性感染。[10]

感染类型

HSV感染类型分为原发感染、潜伏感染与复发性感染。[2]

原发感染

原发感染主要临床表现为黏膜与皮肤的局部疤疹，潜伏期2-12天（平均3-5天），病程持续2-3周。一般情况下，HSV-1经飞沫或直接接触唾液传播，原发感染较轻，仅10%-15%表现为显性感染，以腰以上部位感染为主，往往限于口咽部，全身感染少见，在免疫缺损的病人中才会侵犯多器官，如感染神经系统引起病毒性脑炎。HSV-2则以腰以下及生殖器感染为主，经性途径传播。但HSV-1和HSV-2感染途径及其分布也可交叉重叠。[2]

潜伏感染

原发感染后，HSV在感染部分复制，如机体不能彻底清除病毒，病毒由感觉轴突神经（retrograde axonal flow）传递到感觉神经节，以非复制的状态潜伏在神经细胞中，持续终生。一般HSV-1潜伏于三叉神经节和颈上神经节；HSV-2潜伏于低神经节。在潜伏期，原发感染灶附近检测不到病毒。潜伏的HSV并不复制，故对抗病毒药物不敏感。[2]

复发性感染

当机体受非特异性刺激，如发热、寒冷、日晒、月经期、情绪紧张，或其他细菌、病毒感染，或短暂抑制细胞免疫时，潜伏病毒被激活，沿感觉神经纤维轴索下行到末梢，在其支配的上皮细胞中复制，引起复发性局部疤疹。可表现为反复发作，复发频率因人而异。由于机体的免疫应答，复发性感染病程短，组织损伤轻，且感染更为局限化，8-10天后痊愈。复发期病毒排出，具有传染性。[2]

与HSV-1感染有关的主要疾病

龈口炎：属儿童原发感染，以发热、口腔内水疱性损伤为主。多数儿童为无症状的原发感染。[2]唇疱疹：多为复发性感染，常见于口唇、鼻腔黏膜皮肤交界处的成群水疤。[2]疱疹性角膜结膜炎：以角膜溃疡为主，常伴有结膜上皮细胞损伤，严重复发可导致瘢bān痕和失明。[2]脑炎：原发和复发性感染均可引起脑炎。可出现神经系统后遗症，病死率较高。[2]

与HSV-2感染有关的主要疾病

生殖系统疱疹：男女生殖道出现疼痛性水疱损伤，原发感染所致的损伤比复发感染更为严重和持久，可伴有发热和腹股沟淋巴结肿，病毒排出可持续3周；复发性生殖庖疹症状较轻，病毒排出持续数天。[2]新生儿疱疹：感染途径包括宫内、产道和产后接触感染，其中以产道感染为常见(75%)。如孕妇患有急性期牛殖器痀jū疹．新生儿可经产道感染，引起皮肤、眼和口局部疮疹，重症患儿表现为瘛疹性脑膜炎或全身播散性感染。新生儿庖疹病毒全身感染的预后差，病死率达80%,存活者往往伴有永久性神经损伤。孕妇原发感染或潜伏病毒激活，病毒可经胎盘感染胎儿，诱发流产、早产、死胎等。[2]与宫颈癌的关系：一般认为，HSV-2在宫颈癌发生中主要起协同作用，即HSV-2感染可促进高危型HPV（如HPV16、18）所致宫颈癌的概率。[2]

免疫缺损病人的复发感染

在HSV原发和复发性感染中，干扰素、NK细胞、迟发型超敏反应和CTL发挥主要作用，控制和清除病毒感染。抗病毒表面糖蛋白的中和抗体可阻断病毒感染易感细胞，但抗体应答与瘛chì疹病毒的复发频率无关，不能阻止潜伏病毒的激活，但可改变病程。由于病毒糖蛋白gC和gE/gI复合物分别与补体C3和抗体Fe段结合，可降低体液免疫的抗病毒作用。[2]

细胞学诊断

刮取宫颈黏膜、皮肤、口腔、角膜等疤疹病损组织的基底部材料作涂片，用荧光素或酶标记抗体染色，检查细胞内HSV抗原；标本亦可用Wright-Giemsa染色镜检，寻找细胞核内包涵体及多核巨细胞，均有益于病毒感染的诊断。[2]

核酸检测

应用PCR或原位杂交技术检测标本中HSV-DNA，方法快速、敏感而特异；尤其是脑脊液标本的HSV PCR检测被认为是诊断疤疹性脑炎的标准方法。[2]

分离培养

培养采取水疮液、唾液、角膜拭子阴道拭子或脑脊液等标本，常规处理后接种于人胚肾、兔肾等易感细胞进行分离病毒。HSV引起的细胞病变常在感染后2-3天出现，细胞病变表现为细胞肿胀、变圆、折光性增强和形成多核巨细胞等，据此可初步判定。然后再采用中和试验或DNA酶切电泳等方法进行鉴定。[2]

血清学检查

血清学检查常用ELISA和间接免疫荧光法检测HSV抗体。特异性lgM抗体阳性提示近期感染；特异性lgG抗体的检测常用于流行病学调查。[2]

治疗

重症新生儿HSV感染应及早给予有效的抗病毒药物治疗。阿昔洛韦（acyclovir，ACV，无环鸟苷gān）和更昔洛韦（ganciclovir，GCV，丙氧鸟苷）已局部用于治疗生殖器疱疹和疱疹性角膜炎等，可缩短排毒时间，促进病灶愈合；也可静脉注药治疗全身性疱疹或疱疹性脑炎，治疗效果均较好，但不能防止潜伏感染的复发。干扰素也可用于疱疹的治疗。[5]

疫苗

尚无HSV疫苗可用。[2]

预防

对HSV感染尚无特异性的预防措施。应注意避免与患者密切接触，切断传播途径。[5]新生儿和湿疹病人应避免接触活动期HSV感染者。注意安全性生活；在外阴及肛门皮肤黏膜受损时、应避免接触被污染的浴巾、污染的共用马桶圈等设施，以减少HSV传播的危险。[2]如孕妇产道有HSV-2感染，可进行剖宫产以避免新生儿感染。[5]

流行病学

HSV是具有高传染性的性传播病毒，在全球范围内广泛流行，其引起的单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）和CNS相关疾病，以及与HIV的高共病性、与肿瘤发生的相关性等已严重损害人类健康。[11]HSV-1和HSV-2在世界范围内分布，并且没有已知的动物宿主。HSV-1比HSV-2更频繁、更早获得。超过90%的成年人在50岁之前就已经有了HSV-1抗体。HSV-2血清阳性率与性活动的发生相关，并且女性的血清阳性率始终高于男性。截至2015年，全球每年有2300万新发HSV-2病例。[15]HSV感染在地域分布上差异较为明显，非洲和北美洲地区HSV阳性率普遍高于其他地区；大洋洲、欧洲地区HSV感染率普遍低于其他地区，HSV分布差异与地域文化、教育程度等相关。[11]

特殊人群由于自身机体免疫能力下降会导致HSV感染率升高，如性传播疾病(sexually transmitted diseases,STD)患者、器官移植者、孕期妇女、新生儿等，新生儿感染HSV大部分是由母亲经产道垂直传播导致。特殊人群感染HSV-1的比例与普通人群相比略有增高，但HSV-2感染率则显著上升，特别是HIV感染者、STD患者以及生殖器病变患者的HSV-2阳性率相较于普通人群而言出现大幅增长。也有部分地区的STD患者、GH患者等HSV-2感染率与普通人群无差异，但其HSV-1感染率却异常增高，例如在土耳其GH患者人群中高达93.6%的HSV-1感染率“，从一定程度上证实了越来越高的HSV-1生殖道感染比例。可能存在免疫力下降的医院患者、孕妇等人群中HSV感染情况与普通人群相似，但HSV对孕早期妇女及其胎儿的危害较大。[11]

中国对HSV流行病学的相关调查起步较晚，基本只能检索到1995年之后的相关研究记录。从时间跨度上看HSV流行情况的差异并不显著。中国的调查主要针对不同人群对HSV的易感度，对特殊职业人群、患病人群开展的调查占大多数，所以将从普通、高危、患病人群、孕期妇女和新生儿这四类人群中的感染情况。[11]

从中国不同地区来看：HSV-1感染普遍呈现较高阳性率，而HSV-2在新疆、山东、浙江、广东、云南等边境、沿海地区以及农村地区有较高感染率，HSV-2高发地区多与HIV高发地区重合；从时间跨度而言,HSV阳性率逐年增高，其中初次感染HSV-2的病例较多，而复发病例则以HSVJ为主，可能是由于HSV-1可以经口腔、呼吸道传播，其感染已基本覆盖人群，而HSV-2易感率较低，易产生新的原发感染。[11]

参考资料 15

  1. Details - Public Health Image Library(PHIL) — CDC Public Health Image Library(PHIL)
  2. 参考 2
  3. Taxon Details | ICTV — ICTV
  4. 单纯疱疹病毒潜伏和激活机制研究进展 — PMC
  5. 参考 5
  6. 单纯疱疹病毒 — WHO
  7. 单纯疱疹病毒1型与阿尔茨海默病的研究进展 — 中华微生物学和免疫学杂志
  8. 参考 8
  9. 参考 9
  10. 参考 10
  11. 参考 11
  12. 参考 12
  13. 参考 13
  14. 人类单纯疱疹病毒流行情况分析 — 中华微生物学和免疫学杂志
  15. Herpes Simplex Virus - an overview — ScienceDirect Topics
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