内啡肽

内啡肽（英文名：Endorphinsn^[1]）是由脑下垂体和脊椎动物的丘脑下部所分泌的多肽，是一种类吗啡生物化学合成激素，具有镇痛功能，它能与吗啡受体结合，产生跟吗啡、鸦片剂一样的止痛作用和欣快感。^[4]内啡肽可分为α-内啡肽、β-内啡肽和γ-内啡肽。^[5][6]人在剧烈运动、伤口发炎、痛苦、冥想、大笑等状态下时，会刺激内啡肽的分泌。^{[7][8][9][10][11][12]}

内啡肽主要在脑垂体合成，^[13]但广泛存在于脑、交感神经节、肾上腺髓质等部位。在应激反应、感染性休克、失血性休克时血浆内啡肽浓度明显升高，使小血管扩张和心肌收缩功能减弱导致血压下降。^[14]

1973年时，斯奈德（Snyder）等人研究证明了哺乳动物脑中吗啡受体的存在，他们把这种受体称为“阿片受体”。^[15][16]1975年，休斯（Hughes）和同事从猪脑中分离出两种具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽，甲硫氨酸脑啡肽与亮氨酸脑啡肽。^[17]自此，不少研究者又开始努力寻找其它具有吗啡样镇痛活性的肽类物质。1976年，李卓浩等人首先从骆驼的垂体中分离出一种由31个氨基酸残基组成的肽，它具有较强的吗啡样活性和镇痛作用，因而取名为β-内啡肽（β-endorphin）。^[2]同年，吉尔曼（Guillemin）等人从猪下丘脑，脑下垂体抽提物中分离出2种显示吗啡样镇痛活性的肽，这2种肽分别被命名为α-内啡肽（α-endorphin）与γ-内啡肽（γ-endorphin）。^[3]而后，多种具有吗啡样镇痛活性的多肽被陆续发现，这些肽根据它们的前体来源不同可分为内啡肽、脑啡肽、强啡肽和孤啡肽四大族。^[18]

内啡肽有3种，即α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽，β-内啡肽是由β-促脂解激素羧基末端31个氨基酸残基构成的多肽，而α和γ-内啡肽是β-内啡肽由羧基端分别移去15和14个氨基酸后的修饰产物。^[19]内啡肽的N-末端含有Met-脑啡肽结构：Tyr（tyrosine，酪氨酸）-Gly（Glycine，甘氨酸）-Gly-Phe（phenylalanine，苯丙氨酸）-Met（methionine，甲硫氨酸）。^[20]α-内啡肽、β-内啡肽、γ-内啡肽都可作为神经递质或神经调节剂，但β-内啡肽与神经末梢的脑啡肽受体亲和力大，镇痛作用强，不易被酶水解，镇痛时间可长达1小时；而α-内啡呔和Y-内啡肽则无镇痛作用。^[21]

内啡肽的前体主要在垂体中产生，^[22][23][24]而α、β、γ-内啡肽都是阿黑皮素原的片段。在反面高尔基网（Trans-Golgi Network，TGN）中，阿黑皮素原与一种重组蛋白——羧肽酶E（carboxy peptidaseE，CPE）结合。^[23]羧肽酶E促进阿黑皮素原转运到未成熟的出芽囊泡中。^[25]在哺乳动物中，激素原转换酶1（prohormone convertase1，PC1）将阿黑皮素原裂解为肾上腺皮质激素（adrenalcortical hormone，ACTH）和β-促脂素（β-lipotropin，β-LPH）。^[26]β-促脂素被不断裂解成不同的肽类，包括α-内啡肽、β-内啡肽和γ-内啡肽。^[27][28][29]

内啡肽具有镇痛作用，可引起动物情绪和行为的变化，^[30]可调节腺垂体激素的分泌，在中枢神经系统中发挥神经调质作用。^[31][32]

动物实验表明，内啡肽有轻度镇痛作用，针刺使大鼠脑组织中内啡肽含量增高，可诱导镇痛.，内啡肽含量增高，镇痛效果也随之增强。患有慢性疼痛病症的病人内啡肽水平较低，通过电针炙提高内啡肽含量可缓解疼痛。临床中安慰剂的镇痛效应由内啡肽起到调节作用。^[30][33]

动物实验，α-内啡肽可使动物镇静，β-内啡肽可使动物动作僵硬、运动减少、抽搐、鼠甩尾反射减少，γ-内啡肽能使正常驯服的大鼠变得狂暴而愤怒。^[33]

内啡肽可抑制多巴胺神经元的活动，转而促进催乳素释放因子分泌，从而促进垂体前叶分泌催乳素和生长激素，在正常情况下起着生理调节作用。垂体后叶激素（抗利尿激素和催产素）的释放，也受垂体中间叶内啡肽的调节。^[30][33]

在身体受到刺激后，内啡肽会被释放出来，^[25]内啡肽通过与阿片受体结合释放信号行使神经功能。阿片受体分别含有不同的亚型，内啡肽与不同阿片受体结合以产生不同的生物效应。^[34][35]内源性阿片受体包括四种G蛋白偶联受体（GProtein-Coupled Receptors，GPCRs）：μ（μ opioid receptor，MOPR）、δ（δ opioid receptor，DOPR）、κ（κ opioid receptor，KOPR）和痛敏肽受体（nociceptin opioid receptor，NOPR）。^[35]

内啡肽与μ受体结合可以镇痛、产生欣快感。μ受体广泛分布于中枢神经系统，尤其是外周系统、纹状体、下丘脑、中脑导水管周围灰质区等。其兴奋和阵痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。^[34][36]

内啡肽与μ受体结合可以镇痛，产生较轻的呼吸抑制和便秘。δ受体主要存在于大脑中的桥核、杏仁核、嗅球、深层皮质区部位。此类受体被激活能在脊髓水平镇痛、产生欣快并导致身体对药物的依赖性。^[36][37]

内啡肽与μ受体结合可以镇痛、产生欣快、导致瞳孔缩小、抑制抗利尿激素释放。κ受体主要存在于下丘脑、大脑皮层和脊髓中。^[36]

内啡肽与μ受体结合可以导致焦虑、抑郁、食欲增加并能提高机体对μ受体激动剂的耐受性。痛敏肽受体由痛敏素/孤啡肽激活，主要存在于外周区域、下丘脑、脑桥和脊髓部位。亚型仅ORL1一种。此类受体在许多中枢过程中发挥作用，包括学习记忆、注意力、情绪、稳态和感官知觉。^[38]

在外周神经系统中，β-内啡肽是从垂体中释放出来的主要内啡肽，然后释放到外周循环系统。^[26]内啡肽通过与外周神经的μ受体结合来阻止它们释放神经递质物质P（SubstanceP）以抑制疼痛信号的传递。^[39]神经递质物质P是一种哺乳动物神经速激肽，主要对肠神经、肌肉和腺体具有兴奋作用，能调节小肠和结肠的蠕动作用、刺激唾液分泌。^[40]神经递质物质P受体为神经激肽1受体，是一种G蛋白偶联受体，与第二信使系统偶联。神经递质物质P通过此受体调节对疼痛的敏感性，能促进中枢过度兴奋，增加对疼痛的敏感性。^[41]

中枢神经系统中的机制类似，但是通过阻断不同的神经递质：γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）起作用。GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，广泛分布于整个神经轴。GABA的抑制会增加多巴胺的产生和释放。^[42][7][27]多巴胺是一种神经递质，激活其受体可以产生愉悦感。^[43]GABA可以抑制多巴胺的释放，而β-内啡肽可以抑制GABA的释放以减弱其对多巴胺的抑制，最终达到增加多巴胺的释放的效果。^[44]

内啡肽在身体对疼痛的抑制反应中扮演着重要角色，其主要功能便是阻止疼痛感知，帮助动物在发生创伤性应激时幸存。当人类或动物感受到痛苦时便会刺激内啡肽的分泌。^[7][37][45]

辣的感受本质上是一种痛觉。当口腔被辣椒素刺激后，类似热伤害的痛感会使心跳加速、口腔唾液喷射，同时会刺激内啡肽的释放。^[8]

剧烈的有氧运动可以触发内啡肽的产生。β-内啡肽的释放有助于愉悦感的产生。^[9]定期的剧烈运动可能会导致大脑在休息期间增加内啡肽的产生以维持人体稳态，使得人们为了获得同样的感觉而更加剧烈地运动。^[46][47]

酒精会激活包括内啡肽在内的内源性阿片肽的释放（造成兴奋和疼痛钝觉），对成瘾性起作用。^[10]

外伤、术后伤口、癌症等原因可能引起炎症和疼痛。在多种激素（如去甲肾上腺素）刺激下，炎症组织周围感觉神经上的阿片受体上调，同时内啡肽水平上调，达到局部镇痛的作用。^[11][48]

针灸刺激交感神经引起的镇痛作用是因为其增加了内啡肽的释放。^[49][50]而受过训练的人通过冥想可以触发内啡肽的释放。^[12]此外，大笑也可能刺激内啡肽的产生并提高疼痛阈值。^[7]

摄入的阿片类药与阿片受体结合，会使得体内内啡肽的生成受到抑制，当停用阿片类药后，内啡肽不能很快生成补充，就会出现成瘾或戒断现象。阿片类药物是由天然罂粟科植物罂粟的果浆汁中提出与人工合成的生物碱。是止痛、止咳、止泻、麻醉、解痉的有效药物，临床应用较广。使用此类药物，会产生镇痛、镇静、抑制呼吸、恶心、呕吐、便秘和兴奋、致幻或欣快等作用。长期应用阿片类药物的患者容易产生药物依赖性。^[51]