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乳果糖（lactulose）是一种渗透性轻泻剂药物，商品名为杜密克、拉韦等，[2][3]又称乳酮糖、半乳糖甙果糖、半乳糖苷果糖、异构化乳糖，是一种由半乳糖与果糖组成的在自然界中并不天然存在的二糖。因具有降低血氨及缓泻作用而广泛用于临床医药、保健品和食品添加剂等多个领域。[1]
乳果糖主要用于治疗氨性肝昏迷、高血氨症及习惯性便秘等病症。还能消除内毒素血症，可治疗慢性肾功能衰竭。几乎无毒性，口服后可有腹胀，腹部不适，剂量过大发生腹泻、脱水，调节剂量后不久就会自动消失。患者可能会因腹泻出现电解质紊乱，有口服乳果糖治疗肝功衰竭出现高钠血症的报道。大量口服后不排便，可引起代谢性酸中毒，长期大量口服应注意水、盐和酸碱平衡，动力性肠梗阻禁忌使用乳果糖。[1][2]
乳果糖属于国家医保乙类药物[5]，是非处方药物，[7]制剂为乳果糖口服溶液，美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给药B[4]（即动物生殖研究未显示药物对胎仔有危害，但缺乏临床对照研究；或动物生殖研究观察到药物对胎仔有危害，但未在妊娠早期的临床试验中得到证实），[8]妊娠期初始3个月慎用，糖尿病患者慎用。胃肠道梗阻、对本药过敏者、对乳糖或半乳糖不耐受者、有乳酸血症患者、尿毒症和糖尿病酮症酸中毒者禁用。[4][7]
适应症
用法用量
疗效有个体差异性，需进行个体化用药。[2]
成人用法与用量
(1)肝性脑病
①口服；起初1~2天，一次10~20g，一日2~3次；后改为一次3~5g，一日2~3次，以一日排软便2~3次为宜。[4]
②灌肠:200g加于一定量的水或0.9%氯化钠注射液中，保留或流动灌肠30~60分钟，每4~6小时1次。[4]
(2)便秘
起始剂量30~45ml/d，维持剂量在15~25ml/d。[10]
儿科用法与用量
(1)治疗便秘和临床需要保持软便:口服婴儿，起始剂量一日5ml，维持剂量一日5ml；3~6岁，起始剂量一日5~10ml，维持剂量一日5~10ml；7~14岁，起始剂量一日15ml，维持剂量一日10ml。[10]
(2)肝昏迷和昏迷前期:起始剂量一日30~45ml，一日3次；维持剂量应调整至每天2~3次。[4][10]
制剂与规格
乳果糖口服溶液:(1)10ml:5g；(2)100ml:50g；(3)100ml:66.7g。[11]
药理机制
乳果糖为一种渗透性轻泻剂，它在结肠内被细菌代谢形成乳酸与醋酸，[4]具有以下作用特点:
①降低血氨的作用:使肠腔内pH值降低，酸性的内环境不利于分解蛋白质的细菌生存、繁殖，使肠道内产氨减少；还可使所产生的NH3转变成NH4+，不易吸收而随粪便排出，间接降低血氨水平，有利于肝性脑病的恢复。[4][9]
②促生素的作用:改变肠腔内的菌群，利于正常菌群生存。[4][9]
③缓泻作用:乳酸在结肠腔内具有渗透性，使粪便的容量增大，刺激肠道蠕动，产生缓和的导泻作用，也有利于氨和其他含氮物质的排出。[4]
④抗内毒素的作用。[4]
药代动力学
口服后，乳果糖在胃和小肠不会被消化分解，且吸收甚微，口服后24~48小时起效，在结肠代谢；仅不到3%未被代谢的乳果糖随尿液排出，少量经胆汁随粪便排出。[4][2]
不良反应
药物过量
当剂量高于推荐剂量时，可能会出现腹痛腹泻，长期大剂量服用会因腹泻导致电解质紊乱（儿科同）。[4]
药物相互作用
| 合用药物 | 相互作用 | 合用注意 |
|---|---|---|
| 噻嗪类 | 乳果糖加剧合用药物引起的钾流失 | 注意监测血钾水平 |
| 类固醇 | ||
| 两性霉素 | ||
| 强心苷 | 乳果糖与强心苷合用时，可因为钾流失而加剧强心苷的作用 | 慎重合用 |
| 5-氨基水杨酸（5-ASA） | 随乳果糖剂量增加，结肠内pH值下降，在结肠内依赖pH值释放的药物可能会失活 | 慎重合用 |
| 抗酸药 | 乳果糖与抗酸药合用时，会降低乳果糖疗效 | 不宜合用 |
儿童用药
(2)对乳果糖及其成分过敏者禁用，禁与其他泻药同时使用，糖尿病患者慎用。[4]
(3)治疗初始几天可能会出现腹胀，通常继续治疗即可消失；当剂量高于推荐治疗剂量时，可能会出现腹痛、腹泻，长期大剂量服用会因腹泻而出现电解质紊乱。[4]
妊娠妇女用药
有关孕妇患者的有限数据表明无畸形，也无胎儿/新生儿毒性。动物研究结果表明，对妊娠胚胎胚胎发育分娩后产后发育无直接或间接不良影响。在妊娠期必要时可考虑使用乳果糖，可在哺乳期使用乳果糖。[14]妊娠期初始3个月慎用，美国FDA妊娠期用药安全性分级为口服给B（即动物生殖研究未显示药物对胎仔有危害，但缺乏临床对照研究；或动物生殖研究观察到药物对胎仔有危害，但未在妊娠早期的临床试验中得到证实）[8][4]
老年人用药
老年患者无特殊推荐剂量，但服用时间超过6个月的老弱患者应及时测定血清蛋白。[14][15]
禁忌证
注意事项
乳果糖在治疗便秘时，宜在早餐时顿服，治疗几日起效后可酌情减量，如用药2天后为见明显效果，可考虑加量。[15]
历史
1930年，美国化学家蒙哥马利(E.M.Montgomery)在研究事糖的性质时，首次用乳糖合成了一种新糖-乳酮糖，后称之为乳果糖。1957年，澳大利亚生物学家佩特莉(F.Petuely)发现乳果糖与母乳中的双歧因子(N-乙酰-β- D-氨基葡糖苷)有相似作用，能够帮助乳儿建立肠道双歧菌群。次年，日本东北大学动物产品技术实验室的阿达奇(S.Adachi)等人研究发现牛乳在热处理过程中可产生乳果糖。[1]
1964年，德国生物学家霍夫曼(K.Hoffmann)等通过实验得出只有双歧杆菌、乳酸杆菌、LD族链球菌能够使乳果糖产生乳酸和醋酸的结论，同时首次阐明乳果糖细菌代谢过程，证明它是一种双歧杆菌的促进因子，但又不同于母乳中的双歧因子。2年后，柏次尔发现服用乳果糖后能促进缺乏尿素酶的嗜碱性革兰氏阳性菌（大肠杆菌等）的生长，减少氨的产生。经反复临床验证，乳果糖有降低血氨的作用，可用于治疗肝性脑病。[17][1]
1979年，莫勒尤尝试用乳果糖治疗病毒性肝炎，治疗过程中发现其能降低血浆内毒素。[17]
1980年到1981年，雷次尔发现乳果糖在体外能够抑制内毒素的鲎试验凝集反应，减轻D—氨基半乳糖所致大白鼠肝损伤，他认为乳果糖具有抗内毒素活性的作用，并能应用于治疗肝肾综合症。[17]
使用情况
乳果糖的原研公司是美国Solvay公司，Solvay公司后被美国Abbott（雅培）公司收购，1964年5月21日，乳果糖口服溶液全球首次在荷兰获得批准上市，作为缓泻剂治疗便秘，也可用于预防和治疗各种肝病引起的高血氨症以及由高血氨导致的肝性脑病。于1996年6月25日获批进入中国市场。[18][19]
2020年8月18日，亿帆医药发布公告：全资子公司四川德峰药业收到国家药监局核准签发的乳果糖口服溶液《药品注册证书》，标志着乳果糖口服溶液在Abbott（雅培）公司进口规格基础上增加了瓶装100ml:66.7g及条形袋装5ml:3.3g包装规格，将更加方便婴儿和1-14岁儿童的使用。[20]
截至2022年8月18日，乳果糖口服溶液中国主要厂家有Abbott（雅培）公司（中国公布的参比制剂——667mg/ml）、[21]韩美公司、费森尤斯卡比公司（具有美国参比制剂地位）等多家公司。2家企业在以化学药品新注册分类4类申报上市。[20][22]
2023年6月19日，北京诚济制药收到国家药监局核准签发的乳果糖口服溶液《药品注册证书》，获批的两个规格：15ml:10g，200ml:133.4g，均为国家基药规格。[23][24]
米内网数据显示，乳果糖口服溶液2021年在中国三大终端6大市场的销售额超过18亿元，同比增长23.08%。在治疗便秘的化药产品排名中，乳果糖口服溶液稳居首位。[25][26]
理化性质
专利信息
1986年1月21日公开发布的，公开号US4565582A，专利权人为SIRAC SPA的Lactulose purification process（乳果糖纯化工艺）专利，已于2004年7月16日到期。[28]
1998年3月10日公开发布的，公开号US5725749A，发明人PLUIM HENDRIK ，专利权人duphar intres 的相关专利专利 Process for the separation of lactulose（乳果糖的分离工艺），已于2016年10月29日到期。[29]
2011年8月17日公开发布的，公开号CN102153598A，专利权人为禹城绿健生物技术有限公司，由信成夫、景文利、任尚美3人发明的专利，一种结晶乳果糖的生产工艺（2031年2月25日到期）。[30]
2022年11月8日公开发布的，公开号为CN113150042B，专利权人为大连美罗中药厂有限公司，由冯芮茂、奚灏瀛、张成海发明的专利，一种乳果糖的制备方法（2041年4月16日到期）。[31]
2023年2月10日公开发布的，公开号CN111138501B，2040年1月13日到期，专利权人UNIV JIANGAN（江南大学），发明人为杨瑞金、汪明明、陈琪琪、仝艳军发表的专利Preparation method of high-purity lactulose（高纯度乳果糖的制备方法）。[32]
参考资料 32
- 参考 1
- 乳果糖口服溶液说明书 — 雅培官网
- 药物商品名——乳果糖口服液 — 药智数据
- 参考 4
- 乳果糖 — 国家医保服务平台
- 国产药品 ——“国药准字H20063230”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 国家药监局关于盐酸氨溴索缓释片等4种药品处方药转换为非处方药的公告（2021年第92号） — 国家药品监督管理局
- 药事实战|妊娠期用药安全性评价还在ABCDX？ — 中国医学论坛报社官网
- 参考 9
- 参考 10
- 参考 11
- 参考 12
- 参考 13
- 乳果糖口服溶液说明书 — 亿帆医药官网
- 参考 15
- 参考 16
- 乳果糖 — Chemical BooK
- 乳果糖：产品中的“领头羊”，2021年销售突破18亿元 — 四川省医药保化品质量管理协会
- 亿帆医药乳果糖口服溶液获批 — 新京报
- 亿帆医药：关于获得药品注册证书的公告 — 新浪财经
- 仿制药参比制剂目录第22批 — 参比购
- 国产药品-乳果糖 — 国家药品监督管理局
- 北京诚济制药开达舒?乳果糖口服溶液获批 — 诚济制药官网
- 国产药品 ——“国药准字H20233728”基本信息 — 国家药品监督管理局
- 15省联盟集采指向未过评品种 注射剂是重点！ — 中国医药联盟
- 15省联盟集采指向未过评品种，注射剂是重点！价格因素占比几何？ — 国际药物制剂网
- 乳果糖 — 化源网
- Lactulose purification process — 药智专利网
- Process for the separation of lactulose — 药智专利通
- 一种结晶乳果糖的生产工艺 — 药智专利网
- 一种乳果糖的制备方法 — 药智专利网
- 高纯度乳果糖的制备方法 — 药智专利网