青蒿素

倍半萜内酯抗疟药

青蒿素

青蒿素（英文名：Artemisinin[0]）属于抗疟药物，是从中药青蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟药[3]。主要作用于间日疟、恶性疟的症状控制以及耐氯喹株的治疗[3]，也可用于治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等，亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮[2]。青蒿素是中国首创，其毒性低，使用安全，一般没有明显不良反应。少数患者会出现食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及轻度皮疹及外周血网织红细胞减少的情况。对该药过敏者禁用[3]。2006年1月19日，世界卫生组织（WHO）要求制药公司停止营销和销售“单一药物”青蒿素抗疟药物，明确指出不要单独使用青蒿素进行治疗，以防止疟疾寄生虫对这种药物产生耐药性[6]。

青蒿素（英文名：Artemisinin[1]）属于抗疟药物，是从中药青蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟药[4]。主要作用于间日疟、恶性疟的症状控制以及耐氯喹kuí株的治疗[4]，也可用于治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等，亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮[3]。

青蒿素是中国首创，其毒性低，使用安全，一般没有明显不良反应。少数患者会出现食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，以及轻度皮疹及外周血网织红细胞减少的情况。对该药过敏者禁用[4]。2006年1月19日，世界卫生组织（WHO）要求制药公司停止营销和销售“单一药物”青蒿素抗疟药物，明确指出不要单独使用青蒿素进行治疗，以防止疟疾寄生虫对这种药物产生耐药性[7]。

青蒿素为白色或无色针状结晶；需遮光密封保存[1]。青蒿素剂型较多样，主要为片剂、油注射液、水混悬注射液、栓剂等[3]，均为医保甲类[5]。青蒿素是中国化学工作者于1972年从中国传统中草药青蒿（菊科植物黄花蒿）中分离得到的一种抗疟疾新药[8][9]。2015年10月，青蒿素发现者之一屠呦呦获得诺贝尔生理医学奖[10]。

适应症

主要用于间日疟、恶性疟的症状控制以及耐氯喹株的治疗[4]，也可用于治疗凶险型恶性疟，如脑型、黄疸型等，亦可用以治疗系统性红斑狼疮与盘状红斑狼疮。[3]

成人

口服

控制疟疾症状（包括间日疟、恶性疟与耐氯喹恶性）首次1g，6小时后0.5g，第二、三日各服0.5g。[4]

系统性红斑狼疮或盘状红斑狼疮，第1个月一次0.1g，一次2次。第2个月一次0.1g，一日3次。第3个月一次0.1g，一日4次。[11]

肌内注射

恶性脑型疟，首剂 200mg，6~8小时后再予100mg，第2、3日各注射100mg，总剂量500mg（个别重症第4日再给100mg）。或连用3日，一日300mg，总量900mg。[11]

直肠给药

首次0.6g，4小时后0.6g，第二、三日各0.4g。[4]

儿童

口服，治疗间日疟、恶性疟疾：首剂15~20mg/kg，6~8小时后剂量减半，第二、三日再各给一次。[4]

制剂与规格

青蒿素常用制剂主要包括片剂、油注射液、水混悬注射液、栓剂等[3]，具体如下：

药品名称剂型规格医保类型
青蒿素片[3]片剂[3]50mg、100mg[3]甲类[5]
青蒿素油注射液[3]油注射液[3]50mg、100mg、200mg、300mg[3]
青蒿素水混悬注射液[3]水混悬注射液[3]100mg、300mg[3]
青蒿素栓[3]栓剂[3]600mg[3]

药理机制

青蒿素是从中药青蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物。该药及其衍生物是高效杀灭疟原虫红内期裂殖体的药物，对未成熟的配子体也具有杀灭作用，是高效、速效、低毒的抗疟药。[4]

青蒿素对鼠疟原虫红内期超微结构的影响主要是原虫膜系结构的改变，该药首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，其次是核膜、内质网。此外，对核内染色质也能产生影响。青蒿素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡；可能是通过其内过氧化物桥的作用，由血红蛋白分解后产生的游离铁介导，从而产生不稳定的有机自由基和其他亲电子的中介物，然后与疟原虫的蛋白质形成共价加合物，导致疟原虫死亡；体外培养的恶性疟原虫对氚chuān标记的异亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑制原虫蛋白质合成。[4]

药代动力学

该药品及其衍生物在体内首先转化为双氢青蒿素，其抗疟作用主要由双氢青蒿素产生。[3]

口服青蒿素片剂15mg/kg后，血药浓度达峰时间为1.5小时，峰浓度为0.09μg/mL，4小时后下降一半，72小时后血中仅含少量。经直肠给药后，药物吸收良好。它在红细胞内的浓度低于血浆的浓度。吸收后分布于组织内，以肠、肝、肾的含量较多。[3]

由于该药品为脂溶性物质，因此可透过血-脑屏障进入脑组织。[3]

在体内代谢很快，主要排除渠道为肾及肠道，24小时可排出84%，72小时后仅剩少量残留。由于代谢与排泄都较快，有效血药浓度维持时间短，直药浓度半衰期为2.27小时，不利于彻底杀灭疟原虫，因此复燃率较高。[4]

不良反应

青蒿素药毒性低，使用安全，一般没有明显不良反应。[4]少数患者出现轻度胃肠道反应，包括恶心、呕吐、食欲缺乏、腹泻等，但症状较轻，不严重。[4]个别患者可能出现轻度皮疹及外周血网织红细胞减少。[4]

禁忌

对该药过敏者禁用。[4]

特殊人群用药

妊娠早期妇女慎用。[4]哺乳期妇女用药时建议暂停哺乳。[11]

药物相互作用

该药与伯氨喹合用可根治间日疟。[4]该药与甲氧苄啶合用有增效作用，并可减少近期再燃或复发。[4]

注意事项

采用青蒿素栓剂时，如塞肛后2小时内排便，需补用1次。[4]青蒿素为疟疾治疗药，不用作预防药使用。[11]若注射部位较浅，注射剂容易引起局部疼痛以及硬结。[11]用于治疗系统性红斑狼疮及盘状红斑狼疮时，在治疗初期病情可能会出现加重（全身出现蚂蚁走感），半个月后症状逐渐减轻，一般一个月后可得到改善。[11]

耐药性

由于疟原虫对仅含青蒿素的单一制剂易产生耐药，因此可以使用含青蒿素的复方制剂来增强抗疟作用，同时避免耐药性的产生。[12]

风险提示

2006年1月19日，世界卫生组织（WHO）要求制药公司停止营销和销售“单一药物”青蒿素抗疟药物，明确指出不要单独使用青蒿素进行治疗，以防止疟疾寄生虫对这种药物产生耐药性。[7]

历史

青蒿素是中国化学工作者于1972年从中国传统中草药青蒿（菊科植物黄花蒿）中分离得到的一种抗疟疾新药。1983年，中国科学院上海有机化学研究所周维善院士科研小组完成了青蒿素的全合成，做出了开创性的贡献。[8][9]

1969年1月，北京中医研究院加入5·23计划，任命屠呦呦为科研组组长，组织植物化学与药理学等专业200多人参加，并与中医药工作者密切合作。经过多次实验后，他们在60℃用乙醚萃取，制成了一种无毒性的中性抽提物，并确定其安全性。之后，研究组的钟裕容等人于1972年11月8日成功分离出“青蒿素域”，后命名为青蒿素（artemisinin）。同年，在得知北京科研组有关青蒿粗提物的信息后，山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，还有云南省药物研究所分别独立进行黄花蒿的提取，亦获得有效抗疟单体，分别命名为“黄花蒿素”（山东）及“黄蒿素”（云南）。1974年初，上述两种单体被初步确证与北京的青蒿素属相同的药物。[9]1976年，确定了青蒿素的化学结构。[8]

使用情况

20世纪80年代后期，北京军事医学科学院的科学家们发现，当青蒿素与一种称为苯芴醇（lumefantrine）的奎宁样芳基醇结合后其药效会显著增强，两药联合组成作用互补的Coartem。在20世纪80年代末Coartem在一些亚洲国家试用证明它无毒性和高效，甚至在多药抗性（MDR）疾病地区，其治愈率竟可高逾96%。[9]

1990年，中国政府与美国Norvartis制药公司签署共同协议，联合从事Coartem的开发生产与专利申报。2001年，世界卫生组织又与Norvartis公司签约，同意在一些疟疾流行国家的地区分配出售Coartem。以往10多年，Norvartis公司还无偿提供了4亿多次的Coartem治疗，总共约有80个国家的超过100万人获救。[9]

2005年以后，世界卫生组织宣布改用青蒿素的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT），并推荐多种联合治疗，即每种方案包括青蒿素类化合物，配以另1种化学药物。[9]

2005年和2010年，国际权威医学期刊《柳叶刀》发表了两项注射用青蒿琥酯zhǐ全球多中心三期临床试验结果，显示这款中国原创药的临床疗效优于传统抗疟药奎宁。从2011年起，世卫组织推荐注射用青蒿琥酯作为儿童和成人重症疟疾治疗的一线药物。[13]

2018年，国外研究机构Grand View Research发表市场研究，预计到2025年，以青蒿素为基础的联合疗法（artemisinin combination therapy，ACT）的全球市场规模有望达到近7亿美元（约合人民币48亿元）。[14]

化学信息

 

青蒿素结构图
青蒿素结构图

IUPAC名（1R，4S，5R，8S，9R，12S，13R）-1，5，9-trimethyl-11，14，15，16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04，13.08，13]hexadecan-10-one[15]外观白色或无色针状结晶[1][15]分子式C15H22O5[1]摩尔质量/分子量282.33g/mol[15]水溶性几乎不溶于水[1]熔点150-153℃[1]比旋度精密称定青蒿素，加无水乙醇溶解后制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定（通则0621），比旋度为+75°至+ 78° [1]

专利

1993年4月，屠呦呦与北京市科泰新技术公司合作提交专利申请“双氢青蒿素制剂及制剂工艺”（申请号CN93103989），尝试通过制剂发明保护双氢青蒿素，于1998年6月17日到期。[16][17]

1999年，屠呦呦作为第一发明人兼第一申请人再次申请两篇专利——“治疗红斑狼疮和光敏性疾病的含双氢青蒿素的药物组合物”，申请号CN99103346（2019年4月9日到期）；以及“抗疟新药复方双氢青蒿素”，申请号CN99109669（2019年3月22日到期），分别从双氢青蒿素的医药新用途和复方抗疟药方面予以保护，并获得专利授权。[16][18][19]

2014年7月14日，马普科技促进协会申请了合成双氢青蒿素及青蒿素衍生物的方法和装置，于2034年7月14日到期。[20]

2011年11月29日，中国中医科学院中药研究所申请了青蒿素B的制备方法及其新用途，于2031年11月29日到期。[21]

相关人物

20世纪60年代，在氯喹抗疟失效、人类饱受疟疾之害的情况下，屠呦呦于1969年接受了中国国家疟疾防治项目“523”办公室的抗疟研究任务，并担任中药抗疟组组长。[22]2015年10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布将诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦以及另外两名科学家，以表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。[23]

屠呦呦工作照
屠呦呦工作照

争议

学术界对于“屠呦呦能否作为发现青蒿素的代表人物”存在争议，争论纷纭，但中国医学科学院学部委员饶毅强调，在青蒿素的发现历史上，有三点不应有任何分歧：[9]

（1）屠呦呦改进用60益乙醚抽提，对发现青蒿的抗疟作用和进一步研究均很关键；[9]

（2）屠呦呦研究小组的成员钟裕容，完成具体分离纯化青蒿素；[9]

（3）其他研究小组是在得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物的高效抗疟作用以后，才完成青蒿素的提取， 他们获得纯化分子比钟裕容晚。[9]

参考资料 23

  2. 参考 2
  3. 参考 3
  5. 国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和 生育保险药品目录（2022年）》的通知 — 国家医保局
  6. 国家药品监督管理局
  7. WHO calls for an immediate halt to provision of single-drug artemisinin malaria pills — WHO
  8. 参考 8
  9. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg9zbWt4eWoyMDEyMDMwMTQaCGJ3OTVoNzQ0
  10. 祝贺北京大学校友屠呦呦获2015诺贝尔生理医学奖 — 北京大学新闻网
  11. 参考 11
  12. 参考 12
  13. 重症死亡率可达100%！12岁女孩突发高烧陷入昏迷，这种中国原创药成了“救命药” — 红星新闻
  14. 青蒿素抗疟药市场现状：我们在上游“喝汤”，他们在下游“吃肉” — 每日经济新闻
  15. Artemisinin — PubChem
  17. 双氢青蒿素制剂及制剂工艺 — 智药
  18. 治疗红斑狼疮和光敏性疾病的含双氢青蒿素的药物组合物 — 智药
  19. 抗疟新药复方双氢青蒿素 — 智药
  20. 合成双氢青蒿素及青蒿素衍生物的方法和装置 — 智药
  21. 青蒿素B的制备方法及其新用途 — 智药
  22. https://d.wanfangdata.com.cn/Periodical/ChlQZXJpb2RpY2FsQ0hJTmV3UzIwMjMwODMxEg9zbWt4eWoyMDEyMDMwMTQaCHRkenhmeGE4
  23. 屠呦呦：与青蒿结缘 用中医药造福世界 — 新华网
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