汤亚杰

汤亚杰，男，1973年10月出生于湖北省武穴市，毕业于华东理工大学，中共党员，博士生导师，杰青，山东大学特聘教授，山东大学青岛校区党工委委员、副校长。^[1][2][3]

汤亚杰主要从事“天然药物生物智造”领域的科学研究。^[4]2005年，汤亚杰从美国麻省理工学院(MIT)学成回国，入职母校湖北工业大学。^[1]2009年，汤亚杰被评为“新世纪百千万人才工程”国家级人选。^[2]2012年，汤亚杰担任《Bioprocess and Biosystems Engineering》副主编。^[2]2014年，汤亚杰被评为全国杰出专业技术人才以及国家“万人计划”科技创新领军人才。^[2]2020年5月，汤亚杰担任山东大学青岛校区党工委委员、副校长。^[3]2021年，汤亚杰成为国家重点研发计划“绿色生物制造”重点专项专家组成员。^[5][6]2022年，汤亚杰入选山东省泰山学者攀登专家。^[4]2023年9月2日，第四十三讲逸仙生命讲堂在中山大学举行，汤亚杰担任主讲嘉宾，并作了题为《天然产物生物智造》的学术报告。^[5]2024年，汤亚杰当选英国皇家生物学会会士以及英国皇家化学学会会士。^[2]同年10月，汤亚杰访问了湖北师范大学化学化工学院，并作了题为“天然药物生物智造”的学术报告。^[7]

2016年，汤亚杰获得国家杰出青年科学基金。2017年，汤亚杰获得中国化工学会候德榜化工科技创新奖。^[2]汤亚杰主持的科研项目曾获得“湖北省自然科学一等奖”“教育部自然科学一等奖”“上海市自然科学二等奖”“湖北省自然科学二等奖”等奖项。^[2]

1973年10月，汤亚杰出生于湖北省武穴市。汤亚杰于2003年在华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室获生物化工博士学位，师从钟建江教授。在攻读博士学位期间，主要从事药用真菌灵芝发酵生产灵芝酸和灵芝多糖的研究，主要研究结果发表在Biotechnology Progress、Enzyme and Microbial Technology、Biochemical Engineering Journal、Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology等生物化工主流学术期刊，博士学位论文获2004年上海市研究生优秀成果(学位论文)。在钟建江教授的带领下，先后获得2004年教育部自然科学一等奖、2014年教育部自然科学一等奖。^[1][8]

2005年，汤亚杰从美国麻省理工学院(MIT)学成回国，入职母校湖北工业大学。^[1]2009年，汤亚杰入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选。^[2]

2012年，汤亚杰担任《Bioprocess and Biosystems Engineering》副主编。^[2]2014年，汤亚杰入选全国杰出专业技术人才以及国家“万人计划”科技创新领军人才。^[2]2016年，汤亚杰获得国家杰出青年科学基金。2017年，汤亚杰获得中国化工学会候德榜化工科技创新奖。^[2]

2020年5月，汤亚杰担任山东大学青岛校区党工委委员、副校长。^[3]2021年，汤亚杰入选国家重点研发计划“绿色生物制造”重点专项专家组成员。^[5][6]2022年，汤亚杰入选山东省泰山学者攀登专家。^[4]2023年9月2日，第四十三讲逸仙生命讲堂在中山大学南校园生命科学2号楼102讲学厅举行，汤亚杰担任主讲嘉宾，并作了题为《天然产物生物智造》的学术报告。^[5]2024年，汤亚杰当选英国皇家生物学会会士以及英国皇家化学学会会士。^[2]同年7月，汤亚杰接受了武穴新闻网的采访。^[4]同年10月，汤亚杰访问了湖北师范大学化学化工学院，并作了题为“天然药物生物智造”的学术报告。^[7]

信息来源^[2]

汤亚杰主要从事“天然药物生物智造”领域的科学研究。^[4]

自2005年独立工作以来，一致致力于“合成生物学”领域的教学与科研，建立了天然产物“新分子、新反应、新药物”上下贯通的“天然药物生物智造”研究新范式。^[2]

新分子：类药性分子的化学空间高达百亿，传统分子模拟方法难以高效设计药物分子。随着人工智能的发展，可依据患者的具体症状和靶点特征从海量化学空间设计成药性强的新分子，提高新药创制成功率。以鬼臼毒素作为天然产物研究的典型代表，将人工智能的自适应学习、先进算法和逻辑推演等核心技术应用到鬼臼类抗癌靶向创新药物的研发源头，结合靶点库、ZINC化学空间以及临床药物数据库等，结合全参数成药性ADMETlab模型，建立以成药为导向的鬼臼类药物分子智能设计系统，通过迭代设计提高新药研发成功率，建立了较上市药物具有更好成药性和填补突变型激酶临床药物空白的“鬼臼类衍生物库”。^[2]

新反应：基于天然产物知识引导与人工产物数据驱动相融合，挖掘合成途径的关键酶并解析其催化机制，理性设计并构建了C-S键、C-NH键、C-O键合成反应的人工合成途径：(1) 美国FDA批准药物中，含硫药物约占23%，其中含C-S键药物达80%。目前主要通过有机金属催化来高选择性地构筑C-S键，但硫亲核性强、易毒化金属，限制了该类方法的使用。因此，研究C-S键构筑的新方法一直是合成科学领域的重点与难点。首次实现了生物法不对称C-S键构筑，开发了高选择性的“引硫”新策略，相较于天然产物C-S键合成机制的解析，真正意义上通过生物法引入非天然硫供体实现了C-S键不对称构筑，促进了手性含硫药物的开发。(2) FDA批准的药物中，90% 含有C-NH键，其中40% 为手性C-NH键。制药领域大约每六个反应就有一个涉及到C-NH键的构筑，其中约四分之一的C-NH键是通过不对称氢化实现，2001年Knowls和Noyori因其在该领域的巨大贡献而被授予诺贝尔化学奖。但是目前用于不对称氢化的催化剂基本上都是基于铑、钌、钯等贵金属，高毒性和高成本限制了其应用，因此亟需开发绿色构筑C-NH键方法。首次通过微生物催化实现了复杂C-NH键的不对称构筑，突破了目前酶法只能合成简单C-NH键及外加辅因子成本的限制。(3) C-O键广泛存在于生物活性分子中，如何高效构建不对称的C-O键一直备受关注。针对分子结构复杂的C-O键糖基取代鬼臼类候选药物，建立了“酶—化学—化学”3步合成4'-去甲基表鬼臼毒素-β-D-葡萄糖甙，总产率由5步化学法合成的5%提升至53%。基于以上成功经验及成果基础，拟建立人工产物生物合成途径的智能设计系统，突破目前人工生物合成途径设计中纬度高、样本小、精度差等瓶颈。^[2]

新药物：发展高精度高效率的候选药物安全性、有效性、药代性质等成药性预测深度学习，揭示人工智能与成药性评价的底层逻辑，建立人工智能辅助重要活性天然产物衍生物成药性评价的方法，降低候选药物后期开发风险，提高新药开发成功率及经济性。已挖掘到系列鬼臼类抗肿瘤候选药物：(1) 细细胞毒药物具有抑制细胞增殖并诱导死亡的功效，曾是肿瘤化疗的首选药物。然而，细胞毒药物对肿瘤组织和正常组织均有毒性，导致临床中常发生药物不良反应或诱发药源性疾病。近年来，肿瘤化疗首选药物已从广谱细胞毒药物转变为靶向性药物。将鬼臼毒素由细胞毒类药物改造为靶向肿瘤突变型激酶的候选药物。该候选药物对6种以上激酶突变型肿瘤细胞均具有纳摩尔级抗肿瘤活性且体内安全性高，而FDA批准上市的2款药物仅能治疗1种激酶突变型肿瘤；(2) 肝癌具有发病率高、生存率低等特点，我国每年肝癌新发病例和死亡病例占全球近50%。目前，中晚期肝癌治疗仍以化疗为主，但毒副作用强、疗效弱。成功挖掘到特异性阻断肝癌代谢的鬼臼类候选药物，有望开发为高效低毒的抗肝癌I类新药；(3) 1986年美国FDA批准的鬼臼类药物“替尼泊苷”用于治疗恶性淋巴瘤，但存在严重的贫血、骨髓抑制、消化系统损伤等毒副作用，导致该药逐渐退市。将低毒性药效团引入濒临退市的替尼泊苷分子结构中，挖掘到DNA毒性显著降低的候选药物，有望为降低靶向拓扑异构酶II药物的DNA毒性提供普适性的方法。^[2]

 “天然药物生物智造”研究新范式预期可为天然产物“出新率低、成药性差、合成效率低”研究瓶颈的突破提供解决方案，革新天然药物制造研发范式，将传统天然药物研发的高风险和长周期转化为人工智能辅助的新药发现与高效制造的主动创新，推动天然产物生物“制药”到“智药”的转变。^[2]

信息来源^[2]

题名作者期刊《Dehydroamino acid residues in bioactive natural products》Shan Wang¹,, Kewen Wu¹, Ya-Jie Tang, Hai Deng*Natural Product Reports 2024, 41: 273-297《Advances of antitumor drug discovery in traditional Chinese medicine and natural active products by using multi-active components combination》Wei Zhao, Xiao-Di Zheng, Paula Yun-Zhi Tang, Hong-Mei Li, Xue Liu, Jian-Jiang Zhong, Ya-Jie Tang*Medicinal Research Reviews 2023, 1: 1-31《Conjugating 4β-NH-(5-aminoindazole)-podophyllotoxin and galectin-1-targeted aptamer for synergistic chemo-immunotherapy of hepatocellular carcinoma》Ying Cong, Shu-Yue Zhang, Paula Yunzhi Tang, Hong-Mei Li, Xue Liu, Wei Zhao*, Ya-Jie Tang*Advanced Healthcare Materials 2023, 2203144: 1-11《A truncated DNA aptamer with high selectivity for estrogen receptor-positive breast cancer cells》Ying Cong, Shu-Yue Zhang, Hong-Mei Li, Tao Chen, Jian-Jiang Zhong, Wei Zhao*, Ya-Jie Tang*International Journal of Biological Macromolecules 2023, 252: 126450《Challenges and potential on improving druggability of podophyllotoxin-derived drugs in cancer chemotherapy》Wei Zhao¹, Cong Ying¹, Hong-Mei Li, Shengying Li, Yuemao Shen, Qingsheng Qi, Youming Zhang, Yue-zhong Li, Ya-Jie Tang*Natural Product Reports 2021, 38: 470-488《Enzymatic O-glycosylation of etoposide aglycone by exploration of the substrate promiscuity for glycosyltransferases》Kai-Zhi Jia, Li-Wen Zhu, Xu-Dong Qu, Youming Zhang, Yue-zhong Li, Shengying Li, Yuemao Shen, Qingsheng Qi, Ya-Jie Tang*ACS Synthetic Biology 2019, 8: 2718-2725《Discover 4β-NH-(6-aminoindole)-4-desoxy-podophyllotoxin with nanomolar-potency antitumor activity by improving the tubulin binding affinity on the basis of a potential binding site nearby colchicine domain》Wei Zhao¹, Long He¹, Tian-Le Xiang, Ya-Jie Tang*European Journal of Medicinal Chemistry 2019, 170: 73-86《Discover the leading compound of 4β-S-(5-fluorobenzoxazole)-4-deoxy-4'-demethylepipodophyllotoxin with millimolar-potency toxicity by modifying the molecule structure of podophyllotoxin》Qing-Yun Zhang¹, Wei Zhao¹, Ya-Jie Tang*European Journal of Medicinal Chemistry 2018, 158: 951-964《Structural insights into the inhibition of tubulin by the antitumor agent 4β-S-(1, 2, 4-triazole-3-yl)-podophyllotoxin》Wei Zhao¹, Chen Zhou¹, Ze-Yuan Guan, Fu-Sheng Chen*, Ping Yin*, Ya-Jie Tang*ACS Chemical Biology 2017, 12: 746-752《Novel tandem biotransformation process for the biosynthesis of a novel compound 4-(2, 3, 5, 6-tetramethylpyrazine-1)-4′-demethylepipodophyllotoxin》Ya-Jie Tang*, Wei Zhao, Hong-Mei Li

信息来源^[9]

时间荣誉获奖主体2004教育部自然科学一等奖 科研项目“生物反应器细胞培养工程研究”2009入选“新世纪百千万人才工程”国家级人选汤亚杰2010上海市自然科学二等奖 科研项目“生化反应工程调控方法研究”2011湖北省自然科学二等奖 科研项目“食用菌液体发酵”2014入选全国杰出专业技术人才汤亚杰2014入选国家“万人计划”科技创新领军人才汤亚杰2014教育部自然科学一等奖 科研项目“高等真菌和植物的次级代谢物发酵过程调控”2014获得2014年湖北省科技进步一等奖科研项目“工业微生物发酵关键技术及产业化”2016获得2016年湖北省自然科学一等奖科研项目 “天然产物生物制造的理论与方法”2016获得国家杰出青年科学基金汤亚杰2017获得中国化工学会候德榜化工科技创新奖汤亚杰2022入选山东省泰山学者攀登专家汤亚杰

信息来源^[2][4]