圆锥角膜

圆锥角膜（keratoconus），^[1]是以角膜中央或旁中央扩张变薄并向前呈锥形突出为特征的一种眼病。截至2019年，圆锥角膜在世界范围内的发病率在0.05%~0.23%之间，亚洲圆锥角膜的男女发病比例为0.9~2.5∶1，男性患者发病较早且进展较快。^[2]

圆锥角膜确切病因不清，可能为多种因素所致，如遗传因素、内分泌因素、慢性角膜上皮损伤等。^[5]圆锥角膜按圆锥的形状分为圆形、椭圆形两种形态。^[6]该病常起病于10～25岁之间，^[3]主要症状为早期单眼或双眼出现近视和散光，早期圆锥角膜的临床体征不明显，完成期圆锥角膜具有典型的临床体征。^[2]全球学者采用Corvis ST角膜生物力学测量仪、眼前节光学相干断层成像等检查，有助于圆锥角膜的早期识别及诊断。^[4]

圆锥角膜首先考虑非手术治疗，可以佩戴框架眼镜和角膜接触镜；当非手术治疗效果不满意时，应考虑手术治疗，其方法包括角膜胶原交联术、角膜移植术等。^[2]

圆锥角膜确切病因不清，可能为多种因素所致，如遗传因素、内分泌因素、慢性角膜上皮损伤等，其基质中某些胶原纤维和金属蛋白酶含量的变化，可能是发病的原因之一。^[5]

圆锥角膜发生的危险因素包括种族因素（如亚洲和阿拉伯）、全身疾病和生理状态因素（如唐氏综合征、结缔组织疾病、妊娠等）、眼部因素（如长期揉眼、过敏性结膜炎、眼睑松弛综合征）等。国外调查结果显示，13.5%圆锥角膜患者有家族史，而中国关于圆锥角膜家族史的报道不多，但双生子的家系研究发现，圆锥角膜具有一定的遗传倾向。^[2]

截至2019年，圆锥角膜在世界范围内的发病率在0.05%~0.23%之间，亚洲圆锥角膜的男女发病比例为0.9~2.5∶1，男性患者发病较早且进展较快。^[2]截至2023年，圆锥角膜中国发病率为0.1‰至0.5‰。此病好发于15~20岁青年人，但在90~40岁均可发病，一般认为，发病年龄越小，病程进展越快。^[7]

角膜前表面向前突出和角膜厚度进行性变薄称为前部圆锥角膜，大多数的圆锥角膜属此种类型；角膜后表面逐渐向前变凸，而前表面的角膜孤度正常称为后部圆锥角膜，后部圆锥角膜比较少见。^[6]

圆锥角膜按圆锥的形状分为圆形、椭圆形两种形态。圆锥直径在5mm左右的称为小型锥，小型锥圆锥角膜的角膜接触镜验配比较简单；圆锥直径大于6mm的圆锥称为大型锥，约75%的角膜受到影响，大型锥圆锥角膜的角膜接触镜验配比较困难。椭圆型锥的位置往往偏低，此类圆锥角膜的角膜接触镜验配较困难。^[6]

圆锥角膜按病变区角膜弧度大小可分为轻度：角膜病变区弧度在+45.00D以内。中度：角膜病变区弧度在+45.00-52.00D。高度：角膜病变区弧度在+52.00-62.00D。极度：角膜病变区弧度在+62.00D以上。^[6]

圆锥角膜是一种受结构缺陷和炎症过程影响的复杂疾病，相关因素包括：胶原薄片排列的破坏、胶原蛋白水平的降低、天然胶原蛋白交联的减少以及溶酶体酶活性的变化。在圆锥角膜中也发现了免疫学变化，挑战了将该病症视为非炎症性的传统观点。人们已观察到，在圆锥角膜患者中，其IL-1b、IL-6、IL-17 和 TNF-α 等促炎细胞因子水平升高，同时角质细胞凋亡增加，氧化应激增加导致胶原酶和明胶酶的激活。^[8]

圆锥角膜常起病于10～25岁之间。总是双眼发病，在很多人中导致视力显著变化，需频繁更换框架眼镜或隐形眼镜处方。^[3]圆锥角膜主要症状为早期单眼或双眼出现近视和散光，其中1只眼或双眼近视和散光进行性加剧。散光度数往往较高且不规则，框架眼镜矫正效果欠佳。^[2]

早期圆锥角膜的临床体征不明显，完成期圆锥角膜具有典型的临床体征：（1）Fleischer环，在前突的角膜锥底部角膜上皮及基底部有铁质沉着，为棕褐色环（可以是部分或半环），裂隙灯显微镜钴蓝色光下观察更易发现。（2）Vogt线，在圆锥角膜变薄区域的中央可见基质中有数条混浊或半透明的白色细线，多为垂直状，对眼球加压，此线可消失。（3）Munson征，患者眼睛向下看时，下眼睑缘的弯度因前突角膜的异常支撑而出现畸形。（4）角膜中央或偏颞下部呈明显锥状前突，角膜中央变薄明显。（5）急性圆锥角膜，是圆锥角膜的特殊形式，为完成期圆锥角膜自发或因揉眼等外力作用，发生角膜后弹力层破裂，引起角膜急性水肿，视力明显下降。^[2]

圆锥角膜晚期，患者眼睛向下看时，其角膜会推挤下睑形成V形改变。但患者病变早期常常伪装成近视、散光，如果仅靠症状和医生肉眼识别，则容易造成误诊。^[9]

圆锥角膜裂隙灯显微镜检查，可见病变角膜中央变薄并呈锥形前突以及其他圆锥角膜的典型临床体征。^[2]

计算机辅助的角膜地形图可以将角膜曲率直观地通过图片展示，分析95%角膜面积形态及曲率变化，是圆锥角膜病情严重程度的重要依据，和圆锥变化、发展的追踪依据。^[9]

OCT（眼前节光学相干断层成像，英文：optical coherence tomograph，OCT^[4]）技术用于区分圆锥角膜和正常眼睛，它可以提供准确的厚度特征，定义圆锥角膜中存在的上皮厚度不规则和不对称。^[10]

基因筛查可以发现圆锥角膜患者基因缺陷类型，对于未确诊的患者，做到早期干预，及时治疗，延缓圆锥角膜发展，防治并发症。对于已经确诊的患者，通过基因筛查，有利于阻止基因遗传给下一代，或采取积极干预措施。^[9]

早期或亚临床期圆锥角膜起病隐匿，缺乏典型临床表现，诊断较为困难，也是角膜屈光术后发生角膜膨隆的重要危险因素。全球学者采用Pentacam眼前节全景仪、Corvis ST角膜生物力学测量仪、眼前节光学相干断层成像、活体共聚焦显微镜等，从角膜地形图形态、厚度、生物力学、角膜显微结构变化等各方面揭示了圆锥角膜的早期变化，有助于圆锥角膜的早期识别及诊断。^[4]

具有框架眼镜矫正不理想、眼部过敏和长期揉眼史、角膜屈光手术史等，要警惕圆锥角膜的可能。^[2]

（1）进行性近视、不规则散光，配戴框架眼镜矫正效果不佳；（2）角膜地形图检查发现典型的圆锥角膜前后表面异常抬高等改变；（3）角膜厚度检查（A超或角膜相干光层析成像术等）发现角膜中央或旁中央明显变薄；（4）角膜生物力学检查（有条件的机构可进行检查）显示，角膜滞后量和阻力因子量等生物力学指标下降。^[2]

亚临床圆锥角膜的诊断相对比较困难。临床诊断要点是角膜后表面异常抬高，角膜厚度异常分布，共聚焦显微镜下角膜中央浅层基质细胞活化等。^[2]

单眼确诊为圆锥角膜的对侧眼，具有正常角膜地形图和正常视力，裸眼视力（uncorrected visual acuity，UCVA）≥1.0。^[2]

确诊为圆锥角膜，最佳眼镜矫正视力（best spectacle corrected visual acuity，BSCVA）≥0.8。^[2]

确诊为圆锥角膜，BSCVA<0.8，伴有圆锥角膜典型临床体征，分为3级（见下表）。^[2]

特指急性圆锥角膜水肿消退后，角膜全层残留瘢痕。^[2]

透明角膜边缘变性临床少见，是一种渐进性角膜边缘透明变性，类似于圆锥角膜，部分学者认为是圆锥角膜的一种变异类型。诊断要点：（1）角膜缘内变薄区（宽1~2 mm）在角膜突出部的下缘；（2）角膜最突出部常位于角膜下方；（3）角膜透明（无新生血管、脂质沉积、铁质环圈、瘢痕等）。^[2]

球形角膜以全角膜变薄、扩张前突为特点，角膜直径变大，角膜基质厚度为正常基质厚度的1/3~1/4，最薄处往往位于角膜边缘。获得性球形角膜可能与春季角膜结膜炎和甲状腺功能亢进有关。^[2]

角膜屈光手术后进行性角膜扩张有角膜屈光手术史，且存在以下主要危险因素：接受手术时年龄小、术前角膜地形图异常、剩余角膜基质床厚度小、术前角膜薄、高度近视眼等。^[2]

如Terrien边缘变性、角膜小凹（Dellen）、类风湿疾病和自身免疫性溶解等造成的角膜变薄。^[2]

告知患者不要揉眼的重要性。过敏性结膜炎患者需要使用抗过敏药物进行治疗，同时局部应用润滑剂减少揉眼。^[2]

框架眼镜适用于以下圆锥角膜患者：（1）初发期或完成期1级；（2）矫正视力≥0.5；（3）前表面角膜曲率<53.0 D；（4）角膜厚度>400μm；（5）对矫正视力满意。^[2]

圆锥角膜初发期或完成期患者，配戴框架眼镜不能获得满意视力，建议使用硬性透气性角膜接触镜（rigid gas permeable contact lens，RGPCL），除外以下情况：（1）不耐受RGPCL；（2）曾经有角膜接触镜感染病史；（3）RGPCL矫正视力不满意。须告知患者，使用角膜接触镜并不能减缓或阻止角膜扩张进展。^[2]

当非手术治疗效果不满意时，应考虑手术治疗。适用于虽然应用RGPCL等获得良好矫正视力，但不能耐受配戴或不能长时间舒适配戴的患者。^[2]

角膜胶原交联术（corneal cross-linking，CXL）通过增加角膜胶原纤维之间的化学链接，提高角膜基质的硬度和强度，从而控制或延缓圆锥角膜或角膜屈光手术后角膜异常膨隆等扩张性病变进展。^[2]

角膜基质环适用于圆锥角膜完成期患者。其原理是使中央角膜变平、减少散光，从而提高视力。^[2]

（1）适应证：适用于圆锥角膜完成期或瘢痕期患者：①框架眼镜矫正视力<0.3；②RGPCL不耐受或RGPCL矫正视力<0.5；③前表面角膜曲率>55.0 D；④角膜中央最薄处厚度<400 μm；⑤其他手术策略失效或禁用；⑥有急性圆锥角膜发生的潜在风险。^[2]

（2）手术方式的选择：①部分前板层角膜移植术（anterior lamellar keratoplasty，ALK），手术经验丰富的医师可选用前部深板层角膜移植术。②穿透性角膜移植术（penetrating keratoplasty，PK），主要适用于角膜全层瘢痕的圆锥角膜患者，或长期（时间>1个月）角膜水肿不消退、后弹力层裂口超过4 mm的急性圆锥角膜患者。^[2]

（3）手术技巧和设备：圆锥角膜的角膜移植术属于屈光性角膜移植，手术过程中尽量使用可控制切削深度的负压环钻，有条件的机构可采用飞秒激光辅助进行ALK或PK，可以采用间断缝合或连续缝合，手术后应在散光盘指导下调整缝线松紧，以减少术后角膜散光。^[2]

对遗传性圆锥角膜目前尚无有效预防措施。对激光原位角膜磨镜术术后继发性圆锥角膜的预防，详细的术前检查和计算，术中角膜瓣和基质床厚度的准确测量，以及术后的定期随访是预防圆锥角膜发生的重要措施，在发生圆锥角膜后，适当的处理对于恢复患者的视力至关重要。^[6]

圆锥角膜预后因患者而异，诊断时年龄较小和角膜曲率测量结果等因素与疾病进展的可能性有较高相关。圆锥角膜进展还与角膜瘢痕形成和视力下降有关。大约10%至20%的患者最终可能需要角膜移植，但早期干预（例如角膜胶原交联）可以减缓或阻止进展。该病早期诊断和适当管理至关重要，包括定期监测和矫正镜片。数据表明，尽管病情有进展，大多数圆锥角膜患者的疾病会随着时间的推移而稳定下来。^[11]

圆锥角膜的病因错综复杂，它通常被认为是一种非炎症性角膜病变，但越来越多研究说明，圆锥角膜不仅与遗传因素有关，并且可能与炎症因子的水平、环境与变态反应等有密切联系，为圆锥角膜治疗和预防提供了新思路。^[1]

现代研究表明，眼的机械摩擦使泪液中炎性因子升高，包括MMP-13、TNF-α、IL-6，长期揉眼会影响泪液中细胞因子的水平以及蛋白酶的活性，揉眼后，TNF-α，MMP-13，IL-6 的升高促进了圆锥角膜的发展。^[1]

圆锥角膜通常与变态反应或特应性反应有关，以IgE引导的变态反应为主要。过敏患者中血清IgE的水平升高，释放IL-13及组胺等细胞因子，引发瘙痒反应，患者下意识的揉眼，加速圆锥角膜的产生。^[1]

紫外线照射在圆锥角膜的形成中是一个非常重要的危险因素。在细胞水平上，长时间的紫外线照射会引起角膜光毒性，导致角膜抗氧化剂（高分子量、抗氧化酶以及低分子量、主要是抗坏血酸）的大量减少， 从而出现氧化剂/抗氧化剂失衡的现象，导致细胞应激。此外，紫外线的照射会导致DNA的损失，加速角膜上皮细胞的凋亡。长期暴露在紫外线下，容易导致自由基和活性氧的破坏，与正常受试者相比，圆锥角膜患者血清总氧化水平和氧化应激指标显著升高。^[1]